艾滋病合并重癥肺孢子菌肺炎289例預(yù)后危險因素的回顧性分析

袁 婧， 鄧長剛， 李奇穗， 余 慶， 陳耀凱

肺孢子菌肺炎（Pneumocystispneumonia，PCP）是艾滋病患者最常見的機會性感染之一，多發(fā)生于CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)低于200 /μL的患者，重癥病例常表現(xiàn)為急性呼吸困難及嚴(yán)重低氧血癥，死亡率可達(dá)50%～60%[1-2]。然而，影響此類患者預(yù)后的主要因素迄今尚不清楚，也未見關(guān)于艾滋病合并重癥PCP預(yù)后影響因素的臨床研究，僅有少數(shù)研究提及非艾滋病患者合并PCP死亡原因分析[3-5]，因研究人群存在差異，研究結(jié)論是否適用于艾滋病人群尚不得而知。為此，我們回顧性分析289例艾滋病合并重癥PCP患者的臨床資料，探究影響該類患者預(yù)后的風(fēng)險因素，以便在臨床救治過程中做出更好的處置選擇。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2017年1月－2018年12月重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染科收治的艾滋病合并重癥PCP住院患者共289例。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染均經(jīng)過HIV抗體確證試驗證實，艾滋病診斷符合中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病丙型肝炎學(xué)組制定的《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[6]。重癥PCP診斷符合以下臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①急性發(fā)作性呼吸困難，肺部陽性體征少，或可聞及少許干濕啰音，體征與疾病癥狀的嚴(yán)重程度往往不相符合；②胸部X線或CT檢查雙肺彌漫性間質(zhì)浸潤，呈磨玻璃樣改變；③動脈血氧分壓（PaO2）為 ＜60 mmHg；④血乳酸脫氫酶（LDH）常升高；⑤G試驗呈陽性。

1.2 研究方法

通過電子病歷數(shù)據(jù)庫檢索診斷為“肺孢子菌肺炎”的全部病例，采用Excel表記錄發(fā)病至入院時間、HIV感染時間、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、體溫、咳嗽、呼吸困難）、實驗室檢查結(jié)果[PaO2、白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）、CD4+T細(xì)胞計數(shù)、真菌G試驗、LDH、白蛋白（ALB）]、胸部影像學(xué)改變（肺部磨玻璃影是否伴有纖維索條狀及網(wǎng)狀影改變）、是否啟動抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）、是否使用呼吸機治療等。從全部病例中篩選出符合上述重癥PCP診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，根據(jù)住院結(jié)局（生存或死亡）分析死亡危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有統(tǒng)計學(xué)分析均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行。計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗。正態(tài)分布的計量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（范圍）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。采用單因素分析篩選出有意義的死亡相關(guān)危險因素作為協(xié)變量，以患者是否生存為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，篩選獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共檢索到2017年1月－2018年12月收治艾滋病合并PCP患者733例，其中符合重癥PCP診斷標(biāo)準(zhǔn)者（PaO2＜60 mmHg）383例，排除合并其他系統(tǒng)感染者63例、病歷資料不全者31例，共有289例患者納入本研究。289例病例中，男214例（74.0%），女75例（26.0%）；平均年齡（48.4±13.4）（18～70）歲，平均CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)水平為21（1～160）/μL；30例（10.4%）入院前已啟動ART；HIV感染途徑包括異性傳播（91.3%）、男男同性傳播（5.2%）和靜脈藥癮傳播（3.5%）。

2.2 治療方法及結(jié)局

除常規(guī)對癥及支持治療外，所有患者均給予以下治療措施：①吸氧（氧流量4～10 L/ min）；②抗P C P治 療：甲 氧 芐 啶-磺 胺 甲唑（100 mg·kg-1·d-1），共21～28 d；③潑尼松片40 mg，2次/d，連續(xù)口服5 d，此后減為20 mg，2次/d，連續(xù)口服5 d，再改為20 mg，1 次 / d，口服直至抗PCP治療結(jié)束。無創(chuàng)呼吸機的使用是根據(jù)患者及家屬的意愿決定，其中有65例（22.5%）患者在上述治療基礎(chǔ)上接受了無創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療；無創(chuàng)輔助通氣設(shè)備采用V60呼吸機，經(jīng)面罩輔助通氣進(jìn)行治療。患者采取平臥位（床頭抬高30度）或半臥位，用系帶將面罩固定于患者面部，松緊適度，以一指為宜。無創(chuàng)輔助通氣使用A/C模式，設(shè)置參數(shù)：吸入氧濃度80%～100%[根據(jù)血氣分析和血氧飽和度（SpO2）調(diào)整，維持SpO2≥90%的最小吸氧濃度 ]，吸氣末正壓（IPAP） 8～16 cmH2O，呼氣末正壓（EPAP）6～10 cmH2O；根據(jù)呼吸頻率節(jié)律、氧合指數(shù)、血氣分析等逐步調(diào)節(jié)通氣參數(shù)及給氧濃度，以患者感到舒適為宜；維持SpO2≥90%。289例中107例（37.0%）在住院期間死亡，182例（63.0%）經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后出院。107例死亡病例中，27例（25.2%）死于入院1周內(nèi)，40例（37.4%）死于入院后1～2周，40例（37.4%）死于入院2周以后。

2.3 死亡風(fēng)險的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，患者入院時動脈PaO2、外周血WBC和PLT計數(shù)、CD4+T細(xì)胞計數(shù)、LDH水平、肺部磨玻璃影是否伴有纖維索條狀及網(wǎng)狀影改變、血漿ALB定量水平以及是否使用呼吸機均與病死率顯著相關(guān)（P＜0.05），而年齡、性別構(gòu)成比例、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、體溫、咳嗽、咯痰）、發(fā)病到入院時間、發(fā)現(xiàn)HIV到入院時間、是否啟動抗HIV治療、HGB定量水平、HIV RNA定量水平、真菌G試驗結(jié)果及血清ALT水平與死亡無相關(guān)性（P＞0.05）。見表1。

表1 艾滋病合并重癥PCP病例死亡風(fēng)險的單因素分析Table 1 Univariate analysis of predictors for mortality of AIDS patients complicated with severe Pneumocystis pneumonia

2.4 死亡風(fēng)險的logistic多因素回歸分析

將單因素分析結(jié)果中有顯著差異的指標(biāo)均作為協(xié)變量引入logistic多因素回歸分析，以篩選獨立危險因素。結(jié)果顯示，入院時外周血WBC計數(shù)升高、PLT計數(shù)降低、肺部磨玻璃影伴有纖維索條狀及網(wǎng)狀影改變、CD4+T細(xì)胞計數(shù)降低、血清ALB定量、使用呼吸機是影響患者病死率的獨立危險因素（表2）。單因素分析結(jié)果顯示，生存組患者血清LDH水平明顯低于死亡組，但在多因素回歸分析中，LDH值高低并沒有對死亡發(fā)生概率產(chǎn)生顯著影響（P＞0.05）。

2.5 使用和未使用呼吸機患者的對比分析

單因素和多因素分析均發(fā)現(xiàn)使用無創(chuàng)呼吸機會增加患者死亡風(fēng)險，因使用無創(chuàng)呼吸機治療組均根據(jù)患者及家屬意愿決定，故可能存在一定偏倚，為進(jìn)一步驗證該結(jié)果是否由治療前參數(shù)差異所致，我們分別對使用無創(chuàng)呼吸機者和未使用呼吸機者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用呼吸機組入院時LDH定量水平顯著高于未使用者，治療前PaO2明顯低于未使用呼吸機組，且使用呼吸機組患者肺部表現(xiàn)除磨玻璃影外還多合并有纖維條索狀或網(wǎng)狀影改變。見表3。

表2 艾滋病合并重癥PCP患者死亡風(fēng)險的logistic多因素回歸分析Table 2 Multivariate logistic analysis of predictors for mortality of AIDS patients complicated with severe Pneumocystis pneumonia hospital mortality

表3 使用與未使用呼吸機患者臨床資料比較Table 3 Comparison between patients in terms of non-invasive ventilator use

2.6 使用無創(chuàng)呼吸機治療患者的預(yù)后影響因素

為進(jìn)一步分析65例無創(chuàng)呼吸機治療患者的預(yù)后影響因素，分別進(jìn)行了單因素和多因素分析，單因素分析顯示患者發(fā)熱、體溫升高及入院后開始使用呼吸機時間對預(yù)后有影響。見表4。但多因素分析顯示僅有入院后開始使用呼吸機的時間是該類患者預(yù)后的影響因素。見表5。

表4 65例無創(chuàng)呼吸機治療者預(yù)后的單因素分析Table 4 Univariate analysis of predictors for mortality in 65 patients with non-invasive mechanical ventilation

表5 65例無創(chuàng)呼吸機治療者死亡風(fēng)險的logistic多因素回歸分析Table 5 Multivariate logistic analysis of predictors for mortality in 65 patients with non-invasive mechanical ventilation

3 討論

本研究中，289例艾滋病合并重癥PCP患者總體住院病死率為37.0%（107/289），低于早期國外報道的臨床數(shù)據(jù)（50%～60%）[2]，說明本中心對艾滋病合并重癥PCP病例有較好的綜合救治能力。然而，本組患者病死率仍處于相當(dāng)高的水平，且六成死亡病例均死于入院2周內(nèi)，表明重癥患者早期診治效果仍不理想，進(jìn)一步降低病死率的空間仍然很大。

本組289例患者均存在嚴(yán)重免疫缺陷，CD4+T淋巴細(xì)胞均值僅為21/μL。單因素和多因素分析均顯示患者CD4+T細(xì)胞計數(shù)越低，病死率越高，表明CD4+T細(xì)胞計數(shù)具有預(yù)后判斷價值。盡管本組全部病例PaO2＜60 mmHg，但PaO2越低者病死率亦越高，即PaO2水平對于重癥PCP患者預(yù)后判斷仍有意義，與Catherinot等[7]研究一致。另外，血漿ALB水平較低、WBC數(shù)值較高和PLT數(shù)值較低者病死率亦較高，具有一定預(yù)后判斷價值，可能與晚期艾滋病患者出現(xiàn)惡病質(zhì)、急性呼吸窘迫導(dǎo)致其全身耗竭及炎性反應(yīng)加重有關(guān)。雖然本組病例血清LDH升高，且死亡組顯著高于生存組，但多因素分析結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)血清LDH水平對病死率有顯著影響，僅單因素分析結(jié)果顯示血清LDH水平對病死率有影響。本組資料中有10.4%（30/289）的患者入院時已啟動抗HIV治療，但發(fā)現(xiàn)抗HIV治療對該類患者病死率無顯著影響（P=0.966），可能與抗HIV治療時間較短有關(guān)，所有30例接受ART時間均未超過1個月。

本研究還發(fā)現(xiàn)接受無創(chuàng)呼吸機治療患者病死率（70.8%）顯著高于未使用呼吸機治療者（27.2%），單因素與多因素logistic回歸分析均顯示無創(chuàng)呼吸機使用是艾滋病合并重癥PCP患者死亡的危險因素。這個研究結(jié)果可解釋為：采用機械通氣措施者病情較未采用者更為嚴(yán)重，因而病死率更高。為了進(jìn)一步驗證這種可能性，本研究將使用無創(chuàng)呼吸機與未使用無創(chuàng)呼吸機患者入院時情況進(jìn)行了對比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用無創(chuàng)呼吸機治療組患者入院時LDH定量水平顯著高于未使用者，且治療前PaO2明顯低于未使用者，與Azoulay等[8]研究結(jié)果一致，均顯示低氧血癥患者預(yù)后較差。本研究還發(fā)現(xiàn)使用呼吸機治療組患者入院時肺部除表現(xiàn)為磨玻璃影外，肺葉還呈纖維索條狀、網(wǎng)格狀改變，病理原因為肺孢子菌在肺泡腔及肺泡間質(zhì)內(nèi)大量繁殖、炎性滲出，造成肺間質(zhì)組織的反復(fù)炎癥、修復(fù)，從而導(dǎo)致雙肺小葉間隔增厚，提示PCP病程較長，已進(jìn)入晚期即纖維化期[9]，是病情進(jìn)展的重要表現(xiàn)，預(yù)后不佳，與本研究數(shù)據(jù)結(jié)論一致。以上結(jié)果均提示入院時兩組基線參數(shù)不齊，使用機械通氣治療組患者入院時病情更嚴(yán)重，故預(yù)后較差。因此，我們的多因素分析結(jié)果不能證實無創(chuàng)呼吸機的使用會增加艾滋病合并重癥PCP患者的病死率。

對于輔助使用呼吸機對該類患者預(yù)后的影響國內(nèi)外也有相關(guān)報道，有研究顯示機械通氣對降低重癥PCP病死率有幫助，比如Confalonien等[10]的一項單中心、前瞻性、對照臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病/PCP合并呼吸衰竭患者，使用無創(chuàng)呼吸機者在氣胸的發(fā)生次數(shù)、機械通氣時間、住院時間和ICU生存率上顯著優(yōu)于有創(chuàng)機械通氣者。但也有研究報道機械通氣是重癥PCP患者預(yù)后不良的危險因素之一[11-14]，比如Roembke等[14]對51例PCP患者（21例合并HIV感染，30例未合并HIV感染）研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行機械通氣、HIV陰性者、年齡＞50歲、HGB＜100 g/L、CRP＞50 mg/L和多重感染是生存的負(fù)性預(yù)測因子。另外，2017年Kotani等[15]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，20例患有重癥PCP的非HIV感染者接受機械通氣治療，90 d病死率為20%（4/20），顯著低于此前報道的30%～60%（非HIV感染者）。

為進(jìn)一步分析使用無創(chuàng)呼吸機治療的艾滋病合并重癥PCP患者預(yù)后的影響因素，對65例使用呼吸機的患者進(jìn)行了多因素分析，發(fā)現(xiàn)入院后開始使用呼吸機的時間是該類患者預(yù)后的影響因素，即入院后較早使用無創(chuàng)呼吸機，患者的預(yù)后較好，表明早期使用無創(chuàng)機械通氣輔助治療可提高艾滋病合并重癥PCP患者的生存率。除了使用時機外，Curtis等[16]研究還發(fā)現(xiàn)機械通氣的持續(xù)時間也與醫(yī)院生存率有相關(guān)性，報道顯示通氣不足1周的患者生存率高，超過2周則較低。結(jié)合本研究數(shù)據(jù)和其他研究結(jié)果，早期機械通氣對于艾滋病合并重癥PCP患者的治療效果較好。

總之，本組289例艾滋病合并重癥PCP患者住院病死率仍高達(dá)37%，入院時肺部磨玻璃影伴有纖維索條狀及網(wǎng)狀影改變、CD4+T細(xì)胞計數(shù)低、血清ALB水平低、外周血WBC計數(shù)偏高及PLT計數(shù)偏低等因素是預(yù)后不良的獨立危險因素。早期使用呼吸機可提高該類患者的生存率。然而，本研究為臨床病例的回顧性分析，且治療方法的選擇和應(yīng)用受一些客觀及人為因素影響，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定干擾，因此，尚待隨機、前瞻性對照研究進(jìn)一步證實。