經(jīng)靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯(lián)合罌粟堿對實(shí)體惡性腫瘤化療栓塞術(shù)增效的臨床觀察

周 全 吳 斌 胡愛萍

1.江西省萍鄉(xiāng)市中醫(yī)院影像介入中心，江西萍鄉(xiāng) 337000；2.江西省萍鄉(xiāng)市中醫(yī)院西藥房，江西萍鄉(xiāng) 337000

隨著我國人均壽命的延長，社會老齡化，肝炎高發(fā)，腫瘤發(fā)病年輕化，各類腫瘤尤其是肝癌患者的檢出率、發(fā)病率呈上升趨勢。腫瘤起病隱匿，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多數(shù)已喪失外科切除機(jī)會，微創(chuàng)介入尤其是血管介入治療由此承擔(dān)起了重要的治療和轉(zhuǎn)化治療責(zé)任[1-2]。如何進(jìn)一步提高血管介入的療效是目前研究的主要方向之一。我院首次應(yīng)用Seldinger 技術(shù)穿刺經(jīng)靶動脈超選灌注碳酸氫鈉+罌粟堿，旨在通過碘油化療乳劑與碳酸氫鈉交替，最后顆粒栓塞腫瘤供血動脈主干遠(yuǎn)端類三明治方法最大程度及時效保持腫瘤微環(huán)境堿化及局部化療藥高濃度，阻斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，降低腫瘤細(xì)胞對低氧低糖及多種化療藥的耐受性[3-4]。本研究探討經(jīng)靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯(lián)合罌粟堿在實(shí)體惡性腫瘤化療栓塞術(shù)中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2019年3月于我院行化療栓塞術(shù)治療的60 例實(shí)體惡性腫瘤患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組，每組各30例。研究組中，男26 例，女4 例；年齡18～75 歲，平均（60.11±7.35）歲；腫瘤類型：原發(fā)性肝癌28 例，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移1 例，卵巢癌1 例。對照組中，男26 例，女4 例；年齡18～75 歲，平均（60.04±7.41）歲；腫瘤類型：原發(fā)性肝癌27 例，胰腺癌2 例，宮頸癌1 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)影像學(xué)檢查、細(xì)胞或組織病理學(xué)檢查確診為實(shí)體惡性腫瘤；②患者卡氏（KPS）評分≥70 分；③患者肝功能Child-Pugh 分級為A～B級；④Seldinger 管能夠進(jìn)入患者惡性腫瘤供養(yǎng)動脈內(nèi)；⑤患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有外科手術(shù)指征者；②入選前已行射頻、粒子植入、載藥微球栓塞術(shù)或放療治療者；③預(yù)計生存期＜3 個月者；④有血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙者；⑤有碘藥物過敏史者；⑥有精神疾病或智力障礙者；⑦合并急性感染者；⑧孕婦及哺乳期婦女。

1.3 方法

研究組行化療栓塞術(shù)+經(jīng)靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯(lián)合罌粟堿。常規(guī)經(jīng)右股動脈路徑Seldinger 技術(shù)導(dǎo)管腫瘤供血動脈全面造影，微導(dǎo)管超選腫瘤供血靶動脈（如存在動靜脈、動門脈瘺，須先微導(dǎo)管越過瘺口或瘺口栓塞）。藥物灌注栓塞步驟：鹽酸罌粟堿注射液（山東北大高科華泰制藥有限公司；生產(chǎn)批號：1906205；規(guī)格：20 mg/支）使用9 ml 生理鹽水稀釋，灌注時間＞2 min，擴(kuò)張腫瘤血管，適量碘油化療乳劑（占乳劑總量≤20 ml的25%），鉑類（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；生產(chǎn)批號：601191105）生理鹽水稀釋液50 ml（灌注時間≥20 min），5%碳酸氫鈉（石家莊四藥有限公司；生產(chǎn)批號：1909051503）100～150 ml 按病灶最大直徑給予15 ml/cm 間斷緩慢灌注，灌注密度≤8 ml/min，表阿霉素（瀚暉制藥有限公司；生產(chǎn)批號：19051411）+吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；生產(chǎn)批號：619191207）+碘化油乳劑（煙臺魯銀藥業(yè)有限公司；生產(chǎn)批號：1901081）交替，最后予300～500 μm 微球或明膠海綿顆粒栓致腫瘤無明顯染色。每個月介入治療1 次，共治療1～2 次。

對照組單純行化療栓塞術(shù)治療。單純灌注鉑類、表阿霉素+吉西他濱+碘化油乳劑。每個月介入治療1次，共治療1～2 次。

兩組患者治療期間禁用其他藥物。

1.4 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的治療效果、 不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組患者隨訪6、12 個月后的生存情況以及KPS評分。

①治療效果。完全緩解（CR）：病灶完全壞死，增強(qiáng)CT 無強(qiáng)化且至少維持4 周；部分緩解（PR）：活性灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少30%及以上，且至少維持4 周；穩(wěn)定（SD）：活性灶的兩徑乘積縮?。?0%或增大≤20%，且無新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：活性灶的兩徑乘積增大＞20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩?）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。②不良反應(yīng)。包括白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、疼痛反應(yīng)、發(fā)熱。③KPS 評分。100 分：正常，無癥狀和體征；90 分≤KPS評分＜100 分：能進(jìn)行正?；顒?，有輕微癥狀和體征；80 分≤KPS 評分＜90 分：勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?，有一些癥狀或體征；70 分≤KPS 評分＜80 分： 生活能自理，但不能維持正常生活和工作；60 分≤KPS 評分＜70分：生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助；KPS 評分＜60 分：常需要人照料[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的比較

觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、疼痛反應(yīng)、發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.3 兩組患者隨訪6、12 個月后的生存情況以及KPS評分的比較

兩組患者術(shù)后12 個月的生存率、KPS 評分與術(shù)后6 個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者術(shù)后6 個月的生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者術(shù)后12 個月的生存率高于對照組，術(shù)后6、12 個月的KPS 評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者隨訪6、12 個月后的生存情況以及KPS 評分的比較

3 討論

臨床研究表明，惡性腫瘤組織內(nèi)存在著不同程度的低pH 狀態(tài)，其主要機(jī)制為惡性腫瘤細(xì)胞通過葡萄糖無氧酵解獲得能量（即使在氧供應(yīng)充分的條件下）且產(chǎn)生大量的乳酸，惡性腫瘤組織內(nèi)外微環(huán)境可能是酸性狀態(tài)并與之適應(yīng)[7]。此種狀態(tài)因腫瘤的生長部位、分化程度及時間而變化，且與腫瘤細(xì)胞耐低氧低糖及多化療藥抗藥性相關(guān)。國內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)及臨床探索也表明，腫瘤內(nèi)注射碳酸氫鈉，破壞其微環(huán)境，去除癌細(xì)胞中乳酸分解出的氫離子，使癌細(xì)胞葡萄糖利用率降低，尤其聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)阻斷癌細(xì)胞葡萄糖供應(yīng)能夠提高腫瘤的治療效果[8-10]。

Zhang[11]的研究指出，無論腫瘤處于快速生長階段還是晚期階段，機(jī)體內(nèi)部抗腫瘤免疫反應(yīng)始終存在，但是因腫瘤內(nèi)微環(huán)境抑制而無法發(fā)揮效用。罌粟堿半衰期為0.5～2 h，對周圍血管擴(kuò)張強(qiáng)于腦及冠狀血管，對平滑肌有直接的非特異性松弛作用，其加入靶向腫瘤內(nèi)高乳酸環(huán)境肝動脈化療栓塞術(shù)理論上可進(jìn)一步提升灌注、栓塞程度，激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高臨床療效[12-14]。本研究中應(yīng)用Seldiger 術(shù)穿刺股動脈向惡性腫瘤血管內(nèi)灌注碳酸氫鈉、 罌粟堿，先通過罌粟堿快速擴(kuò)張腫瘤血管，鉑類灌注后再類三明治方法碘油化療乳劑與碳酸氫鈉交替，最后顆粒栓塞腫瘤供血動脈主干遠(yuǎn)端，在阻斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)的同時能很大程度及時有效地保持腫瘤微環(huán)境堿化及局部化療藥高濃度，降低腫瘤細(xì)胞對低氧低糖及多種化療藥的耐受性，同時提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，加速、加重腫瘤細(xì)胞凋亡[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）； 觀察組患者術(shù)后12 個月的生存率高于對照組，術(shù)后6、12 個月的KPS 評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示此方案對實(shí)體惡性腫瘤化療栓塞術(shù)有顯著的增效作用。本研究結(jié)果還顯示，在安全性方面，兩組患者的白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、疼痛反應(yīng)、發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示灌注碳酸氫鈉、罌粟堿不會明顯增加不良反應(yīng)，安全性良好。

國內(nèi)有研究認(rèn)為，傳統(tǒng)的TACE 方案，聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管灌注增強(qiáng)免疫藥物、抗腫瘤血管生成藥物等配合使用有一定的效果，同時也增加了治療費(fèi)用，使得部分患者難以接受[16]。有學(xué)者研究認(rèn)為，在TACE 治療的同時，配合動脈灌注碳酸氫鈉治療肝癌，可以明顯延長患者的生存時間，而且毒副作用小[17]。分析其治療機(jī)制，主要是實(shí)體腫瘤細(xì)胞在氧氣充足的情況下發(fā)生糖酵解，產(chǎn)生乳酸。腫瘤組織本身血管功能不健全，對于乳酸的清除率較低，機(jī)體大量積聚乳酸，形成高乳酸微環(huán)境。乳酸的作用一方面能夠抑制細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，從而將腫瘤細(xì)胞抑制在細(xì)胞周期的G0 期，使其處于低消耗休眠狀態(tài)；另外一方面，能激活腫瘤細(xì)胞自噬過程；第三方面，可以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，從而避免因細(xì)胞能量供給不足而發(fā)生的大量凋亡情況。TACE 的治療方式，主要是通過栓塞腫瘤滋養(yǎng)動脈，從而達(dá)到治療的效果，高的乳酸環(huán)境則成為了腫瘤細(xì)胞的保護(hù)傘，使得抗腫瘤效果下降。經(jīng)導(dǎo)管向腫瘤組織內(nèi)灌注碳酸氫鈉，經(jīng)酸堿中和反應(yīng)，轉(zhuǎn)變酸性微環(huán)境，削弱腫瘤細(xì)胞耐受葡萄糖剝奪的能力，從而提高治療效果。整個治療過程中，不增加操作難度，保留了化療藥物的殺傷效果，安全可靠。手術(shù)過程中，微導(dǎo)管需要盡可能的超選至每一條腫瘤供血動脈，灌注和栓塞交替進(jìn)行，延長碳酸氫鈉和腫瘤組織的接觸時間，優(yōu)先處理動靜脈瘺，盡量避免栓塞不足和栓塞過度情況的發(fā)生。經(jīng)靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯(lián)合罌粟堿的使用，在很大程度上提高了患者的治療效果，改善了患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，經(jīng)靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯(lián)合罌粟堿能夠提高實(shí)體惡性腫瘤化療栓塞術(shù)的治療效果，延長生存時間，改善患者的生活質(zhì)量，且該技術(shù)單次治療幾乎不增加不良反應(yīng)及費(fèi)用，且降低治療頻次，有較大的臨床應(yīng)用價值。