升白配方顆粒預防乳腺癌患者化療后白細胞減少癥的效果

劉地林 黃作超 李兆艷 王 剛 葉華斌

1.江西省贛州市腫瘤醫(yī)院藥劑科，江西贛州 341000；2.江西省贛州市腫瘤醫(yī)院乳腺科，江西贛州 341000

乳腺癌是臨床常見的腫瘤疾病，臨床治療方法主要為手術、放療、化療、內分泌治療、靶向治療、中醫(yī)藥治療等，其中化療是乳腺癌綜合治療過程中的一個重要環(huán)節(jié)，能夠提高乳腺癌患者的總生存率、無病生存率，延緩患者病情進展[1-2]。但化療在帶來獲益的同時也會造成一系列的毒副作用，化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時無法避免對正常細胞帶來損害，尤其是對增值較快的血細胞損害更大，化療對造血系統(tǒng)的毒性反應使骨髓造血細胞受到抑制，易引發(fā)白細胞減少癥[3-4]。目前治療化療所致白細胞減少癥的主要方式是使用重組人粒細胞刺激因子注射液，但臨床使用過程中易出現(xiàn)不良反應，如發(fā)熱、感冒、皮疹、股肌肉疼痛、局部反應等，嚴重情況下可出現(xiàn)休克、急性腎衰竭、嚴重過敏、幼稚細胞增加等不良反應[5]。并且重組人粒細胞集落刺激因子費用昂貴，對化療后長期白細胞低下但未達到使用重組人粒細胞集落刺激因子指征的患者，仍然缺乏長期有效的治療手段[6]。因此臨床上非常需要一種價格適中、療效穩(wěn)定、副反應少的治療方法。本研究初步探討升白配方顆粒對乳腺癌患者化療后白細胞減少癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月～2020年3月我院收治的女性乳腺癌化療患者40 例作為研究對象，所有研究對象均進行粗針穿刺活檢或腫物切取活檢或手術切除后組織物送石蠟病理檢查，病理檢查結果證實為乳腺癌；根據(jù)《中醫(yī)外科學》[7]和《中醫(yī)診斷學（第2 版）》[8]，所納入研究對象符合中醫(yī)診斷及辯證標準。按照隨機數(shù)字表法將40 例患者分為研究組和對照組，各20例；研究組年齡31～54 歲，平均（46.25±5.04）歲；病理分化：Ⅱ級10 例，Ⅲ級10 例；病理分期Ⅱ期9 例，Ⅲ期11例；化療療程第1 程3 例，第2 程14 例，第3 程3 例。對照組年齡33～59 歲，平均（45.01±3.94）歲；病理分化Ⅱ級8 例，Ⅲ級12 例；病理分期Ⅱ期9 例，Ⅲ期11 例；化療療程第1 程4 例，第2 程13 例，第3 程3 例。兩組年齡、病理分化、病理分期、化療療程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①女性；②確診為乳腺癌，有病理學診斷依據(jù)，不受腫瘤類型限制；③進行CET 或CAT 化療方案治療；④卡氏（Karnofsky，KPS）評分≥60 分；⑤患者意識清醒，能夠配合資料采集。排除標準：①合并嚴重全身性疾病或精神疾病者；②合并原發(fā)性貧血或其他血液系統(tǒng)疾病史者；③合并第二惡性腫瘤者；④對中藥及化療藥物過敏者，治療依從性差，不能定期進行遠期隨訪；⑤妊娠及哺乳期女性；⑥治療期間服用除研究所用藥物外其他對白細胞計數(shù)有影響的藥物或食物者。

1.2 方法

兩組患者化療方案為CET 或CAT，治療時間為21 d，用藥方案如下：表柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產批號：155190803，規(guī)格10 mg/瓶）75 mg/m2，吡阿霉素（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，生產批號：1911C4，規(guī)格10 mg/盒）50 mg/m2，多西他賽（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，生產批號：9011200301，規(guī)格0.5 ml∶20 mg）75 mg/m2，環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，生產批號：18081625，規(guī)格0.2 g/瓶）0.5 g/m2。化療前兩組患者均予以常規(guī)防過敏、護肝、護胃、能量支持等對癥治療，主要用藥為地塞米松（天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，生產批號：52003221，規(guī)格1 ml∶5 mg）、苯海拉明（遂城藥業(yè)股份有限公司，生產批號：61912281，規(guī)格1 ml∶20 mg）、西咪替丁（上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，生產批號：2004260121，規(guī)格2 ml∶0.2 g）、奧美拉唑（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，生產批號：L2001011，規(guī)格40 mg）、異甘草酸鎂（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公，生產批號：200321104，規(guī)格10 ml∶50 mg），藥物均由我院西藥房提供。

研究組20 例患者在此基礎上化療前1 周予以升白配方顆粒，藥物組成包括：黃芪30 g，仙靈脾20 g，紫河車3 g，熟地15 g，肉桂3 g，當歸10 g，雞血藤30 g，女貞子20 g，枸杞子20 g，茯苓12 g，陳皮10 g，甘草5 g，每日1 劑，分早晚各服1 次，1 次1 袋，從化療前1 周服用至化療第20 天，化療期間不停藥，中藥來自醫(yī)院中藥房。當患者出現(xiàn)Ⅳ度（根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物不良反應分度標準將白細胞抑制分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度；3.0×109/L≤白細胞總數(shù)＜4.0×109/L 為Ⅰ度；2.0×109/L≤白細胞總數(shù)＜3.0×109/L 為Ⅱ度；1.0×109/L≤白細胞總數(shù)＜2.0×109/L 為Ⅲ度； 白細胞總數(shù)＜1.0×109/L 為Ⅳ度）白細胞抑制時，患者無明顯發(fā)熱等不適反應，隔天后復查血液分析，如白細胞計數(shù)上升且≥1.5×109/L，繼續(xù)當前化療治療，如白細胞計數(shù)下降，則研究組繼續(xù)使用升白配方顆粒治療；同時使用重組人粒細胞刺激因子注射液（齊魯制藥有限公司，生產批號：201909B20，安瓿包裝，1 支/小盒），初始計量為50 μg/m2，使用后24 h 復查血液分析，外周血白細胞總數(shù)不變或低于1.0×109/L 則再次皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液50 μg/m2，直至患者外周血白細胞總數(shù)≥2.0×109/L，之后如患者出現(xiàn)發(fā)熱等不適反應，則予以皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液50 μg/m2?；颊呙看问褂弥亟M人粒細胞刺激因子注射液至少間隔24 h，重組人粒細胞刺激因子注射液不宜早于化療后24～48 h，停止使用時間距離下次化療不少于24 h。對照組20 例患者出現(xiàn)白細胞抑制并伴有發(fā)熱等不適，則予以重組人粒細胞刺激因子注射液治療，治療方法及復查血液分析時間研究組。

1.3 觀察指標及評價標準

分析兩組化療第7、14、20 天的血液分析結果，記錄白細胞計數(shù)水平，21 d 為化療周期的1 個療程。根據(jù)《血液病診斷及療效標準》[9]進行療效評價：1 個療程后白細胞計數(shù)恢復至正常值（≥4.0×109/L），臨床癥狀改善明顯為顯效；1 個療程后白細胞計數(shù)未恢復正常，但較治療前提高100%或上升至3.0×109/L 以上，臨床癥狀有所改善為有效；1 個療程后白細胞計數(shù)未見明顯升高，臨床癥狀未見明顯改善為無效。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

分析兩組重組人粒細胞刺激因子注射液的使用量及惡心嘔吐、血小板減少、血紅蛋白減少、肝腎功能異常、靜脈炎、心電圖改變等不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組白細胞計數(shù)的比較

1 個化療療程中，兩組治療第7 天時白細胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療第14、20 天研究組白細胞計數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組白細胞計數(shù)的比較（×109/L，±s）

表1 兩組白細胞計數(shù)的比較（×109/L，±s）

組別 例數(shù) 治療第7 天 治療第14 天 治療第20 天研究組對照組t 值P 值20 20 2.72±1.14 2.76±1.01 0.907＞0.05 3.98±1.45 1.95±0.71 5.623＜0.05 6.04±1.85 4.02±2.37 3.005＜0.05

2.2 兩組患者臨床療效的比較

1 個化療療程結束后，研究組白細胞減少癥臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效的比較（n）

2.3 兩組重組人粒細胞刺激因子注射液使用情況及不良反應發(fā)生情況的比較

研究組使用重組人粒細胞刺激因子注射液的次數(shù)為0 次，對照組使用重組人粒細胞刺激因子注射液的次數(shù)為7 次（35.0%），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.234，P＜0.05）。研究組因藥物口感發(fā)生輕微惡心2 例（10.0%），改為少量頻服后癥狀消失；對照組出現(xiàn)發(fā)熱5 例，骨痛1 例，乏力5 例，不良反應發(fā)生率為55.0%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.293，P＜0.05）。

3 討論

在乳腺癌的臨床治療中，化療為主要治療手段之一[10]。骨髓抑制是化療最常見的副作用，骨髓抑制引起的白細胞減少癥能夠增加患者感染風險，甚至導致化療延期或化療被迫停止[11-12]。

乳腺癌屬于中醫(yī)學“乳巖”，其特點為乳腺部出現(xiàn)無痛、無熱、皮色不變而質地堅硬的腫塊，推之不移，表面不光滑，凹凸不平，乳頭溢血，晚期潰爛，凹如泛蓮[13]。乳腺癌化療所致白細胞減少癥屬于中醫(yī)學“虛勞”范疇，病因在于腫瘤致病致勞，化療之毒致虛，病位累及脾、胃、腎，表現(xiàn)出氣血陰陽虧虛之像，臨床癥狀主要為頭暈目眩、食欲不振、神疲乏力、惡心欲嘔、少氣懶言，舌質淡、苔薄白，脈沉細或細弱，治法當以補腎健脾為主[12-14]。升白配方顆粒由黃芪、仙靈脾、紫河車、熟地、肉桂、當歸、雞血藤、女貞子、枸杞子、茯苓、陳皮、甘草組成。黃芪入脾經，有補脾益氣之效，為“補藥之長”，現(xiàn)代藥理研究表明黃芪可使白細胞及多核白細胞明顯增加[15-16]；雞血藤、女貞子有補血活血之效，可以促進機體內源性白細胞介素-2 的產生，促進T 淋巴細胞增殖，對骨髓細胞增殖有促進作用[17]；茯苓具有減輕放射線照射所致白細胞減少、促進細胞免疫和體液免疫的作用[18]；諸藥合用，共奏補腎健脾、益氣養(yǎng)血、陰陽雙補之效。

本研究中研究組1 個化療療程治療第14 天、20天的白細胞計數(shù)高于對照組，研究組的臨床治療總有效率高于對照組，研究組重組人粒細胞刺激因子注射液使用率及不良反應發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步證實升白配方顆粒對乳腺癌化療后白細胞減少癥的防治作用，該方立法、組方、治則緊扣惡性腫瘤化療氣血陰陽虧虛的病因病機，故而取得較為滿意的臨床療效。今后應進一步深入研究，為升白配方顆粒預防腫瘤化療后白細胞減少癥的應用提供更為有力的依據(jù)。