阿帕替尼結(jié)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、Th1及Th2類細(xì)胞因子水平的影響

張 汯

江西省人民醫(yī)院胃腸外科，江西南昌 330000

胃癌為臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，與長(zhǎng)期食用致癌物質(zhì)、幽門螺桿菌感染等因素密切相關(guān)[1]。由于早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期?，F(xiàn)階段，針對(duì)該類患者，臨床多通過(guò)化學(xué)藥物幫助其控制病情進(jìn)展，繼而延長(zhǎng)生存期。替吉奧為氟尿嘧啶衍生物抗癌劑，具有優(yōu)良的口服生物利用度[2]。阿帕替尼則為新一代口服小分子抗血管生成抑制劑，可有效抑制腫瘤血管生成[3]。本研究通過(guò)分析阿帕替尼結(jié)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、輔助性T 細(xì)胞1（Th1）及輔助性T 細(xì)胞2（Th2）類細(xì)胞因子水平的影響，明確阿帕替尼結(jié)合替吉奧的應(yīng)用價(jià)值，從而為臨床治療晚期胃癌提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月～2019年12月我院收治的80 例晚期胃癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各40 例。對(duì)照組中，男26 例，女14 例；年齡45～75 歲，平均（61.54±4.98）歲；胃癌TNM 分期[4]：Ⅲ期22 例，Ⅳ期18 例。觀察組中，男25 例，女15 例；年齡46～75 歲，平均（61.60±4.94）歲；胃癌TNM 分期：Ⅲ期23 例，Ⅳ期17 例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)等檢查確診為晚期胃癌；②患者預(yù)計(jì)生存期＞5 個(gè)月，卡氏（KPS）評(píng)分[5]＞60 分；③患者臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心肝腎等臟器疾病者；②精神疾病、溝通困難者；③對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。

1.2 方法

兩組患者均行常規(guī)對(duì)癥治療：口服醋酸甲地孕酮片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20053712；生產(chǎn)批號(hào)：20160802、20180504；規(guī)格：160 mg/片），1片/次，2 次/d；口服奧美拉唑腸溶膠囊（江蘇飛馬藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20066751；生產(chǎn)批號(hào)：20160601、20171203；規(guī)格：20 mg/粒），20 mg/次，2 次/d；口服鹽酸羥考酮片（北京華素制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20090214； 生產(chǎn)批號(hào)：20161202、20190101；規(guī)格：5 mg/片），5 mg/次，3 次/d。

對(duì)照組患者予替吉奧片（福州海王福藥制藥有限公司； 國(guó)藥準(zhǔn)字H20140020； 生產(chǎn)批號(hào)：20160501、20180102；規(guī)格：每片含替加氟25 mg、吉美嘧啶7.25 mg、奧替拉西鉀24.5 mg）口服，體表面積＜1.25 m2者40 mg/次，體表面積1.25～1.50 m2者50 mg/次，體表面積＞1.50 m2者60 mg/次，2 次/d，28 d 為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程，每個(gè)療程間隔14 d。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105； 生產(chǎn)批號(hào)：20160103、20170902； 規(guī)格：0.425 g/片）口服，0.85 g/次，1 次/d，28 d 為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物、Th1 及Th2 類細(xì)胞因子水平。①血清腫瘤標(biāo)志物：比較兩組治療前后的血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原72-4（CA72-4）水平，以FAITH-2000 全自動(dòng)生化分析儀（南京勞拉電子有限公司）測(cè)定。②Th1 及Th2 類細(xì)胞因子：比較兩組治療前后的血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、γ 干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平，以FAITH-2000 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9、CA72-4 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清CEA、CA19-9、CA72-4 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

組別 CEA（ng/ml） CA19-9（U/ml） CA72-4（μg/L）對(duì)照組（n=40）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=40）治療前治療后t 值P 值31.19±3.24 23.80±3.05 10.504 0.000 54.25±5.38 46.11±4.76 7.167 0.000 13.08±2.13 10.76±1.80 5.262 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值31.21±3.28 18.43±2.91 18.434 0.000 0.027 0.978 8.057 0.000 53.76±5.90 40.69±4.18 11.432 0.000 0.388 0.699 5.411 0.000 13.10±2.07 8.92±1.25 10.933 0.000 0.043 0.966 5.310 0.000

2.2 兩組患者治療前后Th1 及Th2 類細(xì)胞因子水平的比較

治療前，兩組患者的Th1 及Th2 類細(xì)胞因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的IL-2、IFN-γ 水平高于治療前，IL-4、IL-10 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的IL-2、IFN-γ 水平高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后Th1 及Th2 類細(xì)胞因子水平的比較（pg/ml，±s）

表2 兩組患者治療前后Th1 及Th2 類細(xì)胞因子水平的比較（pg/ml，±s）

組別 IL-2 IFN-γ IL-4 IL-10對(duì)照組（n=40）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=40）治療前治療后t 值P 值4.76±0.98 7.14±1.36 8.980 0.000 10.35±2.47 14.20±3.29 5.919 0.000 13.28±2.96 8.56±2.15 8.160 0.000 21.02±4.03 12.31±2.47 11.654 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值4.80±0.95 9.53±2.01 13.456 0.000 0.185 0.853 6.229 0.000 10.38±2.52 16.19±3.66 8.269 0.000 0.054 0.957 2.557 0.013 13.41±3.02 5.37±1.74 14.589 0.000 0.194 0.846 7.294 0.000 21.08±3.98 8.64±2.05 17.574 0.000 0.067 0.947 7.231 0.000

3 討論

目前，對(duì)于早期胃癌患者，手術(shù)仍然是其首選治療方式，可有效切除病灶，清掃淋巴結(jié)，進(jìn)而延緩病情進(jìn)展[6]。但對(duì)于手術(shù)耐受性較差或腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移者，臨床多通過(guò)化療幫助其延長(zhǎng)生存期。常用一線化療方案為鉑類、氟尿嘧啶類兩藥聯(lián)合，或在其基礎(chǔ)上加用紫杉類藥物，以達(dá)到增強(qiáng)治療效果的目的[7]。而對(duì)于因不良反應(yīng)嚴(yán)重或腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)藥物敏感性低而導(dǎo)致一線化療失敗者，則推薦使用二線治療方案。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9、CA72-4、IL-4、IL-10 水平均低于治療前，IL-2、IFN-γ 水平均高于治療前，且觀察組患者的血清CEA、CA19-9、CA72-4、IL-4、IL-10 水平低于對(duì)照組，IL-2、IFN-γ 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示阿帕替尼結(jié)合替吉奧治療晚期胃癌效果顯著，可調(diào)節(jié)患者血清腫瘤標(biāo)志物、Th1 及Th2 類細(xì)胞因子水平，緩解其臨床癥狀。分析其原因?yàn)樘婕獖W主要成分為替加氟、吉美嘧啶以及奧替拉西，其中替加氟經(jīng)代謝可產(chǎn)生5-氟尿嘧啶（5-FU），其作用機(jī)制為抑制脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷酸，干擾脫氧核糖核酸以及核糖核酸的合成，進(jìn)而阻礙腫瘤細(xì)胞復(fù)制[8]；吉美嘧啶可特異性拮抗5-FU 被二氫嘧啶脫氫酶所分解這一過(guò)程，延長(zhǎng)血液及腫瘤組織內(nèi)5-FU的有效深度[9]；而奧替拉西則可通過(guò)阻斷5-FU 的磷酸化，影響5-FU 在體內(nèi)的分布，進(jìn)而降低其毒性[10]。

CEA 為廣譜性腫瘤標(biāo)志物，其異常表達(dá)多提示存在惡性病變；CA19-9 在血清中以黏蛋白的形式存在，其水平升高與消化道腫瘤密切相關(guān)；CA72-4 是一種高分子糖蛋白類癌胚抗原，其水平升高多見(jiàn)于惡性腫瘤[11-12]。而Th 細(xì)胞對(duì)于機(jī)體的免疫系統(tǒng)則具有重要意義。大量臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者體內(nèi)，Th2 類細(xì)胞普遍占優(yōu)勢(shì)地位[13]。阿帕替尼通過(guò)選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGF-2）的腺嘌呤核苷三磷酸結(jié)合位點(diǎn)，阻礙下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制VEGF-2 的磷酸化，從而控制腫瘤組織新血管生成，降低甚至阻斷腫瘤細(xì)胞血供，促使其萎縮、壞死，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的效果，調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平[14]。此外，該藥可影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體的正常功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、分化。與替吉奧聯(lián)合應(yīng)用，有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視及清除變異細(xì)胞的能力，加快胃粘膜上皮細(xì)胞自我修復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)Th1 類免疫細(xì)胞因子的優(yōu)勢(shì)表達(dá)，下調(diào)Th2 類細(xì)胞因子水平[15]。

綜上所述，阿帕替尼結(jié)合替吉奧治療晚期胃癌效果顯著，可調(diào)節(jié)患者血清腫瘤標(biāo)志物、Th1 及Th2 類細(xì)胞因子水平，減輕其臨床癥狀，值得推廣使用。