玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療糖尿病性黃斑水腫的效果

張 丹 王皎皎

中國人民武裝警察部隊(duì)重慶市總隊(duì)醫(yī)院眼科，重慶 400061

近年來隨著人們生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率與日俱增，隨之而來的糖尿病并發(fā)癥也逐漸增多，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是引起患者視力下降、生活質(zhì)量降低的常見并發(fā)癥。DR是由于患者長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管病變，臨床上主要表現(xiàn)為糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME），有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道我國DME發(fā)病率達(dá)35.6%[1]，DME 治療棘手，易反復(fù)，長(zhǎng)期持續(xù)的DME 可引起永久性黃斑變性或者黃斑裂孔[2]，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的視功能喪失，甚至失明，應(yīng)積極治療。治療DME 的傳統(tǒng)方法是視網(wǎng)膜激光光凝[3]，采用黃斑格柵樣光凝或局灶光凝，可以適當(dāng)延緩DME 引起的視力下降，但有局限性，DME 嚴(yán)重時(shí)激光治療困難且需高能量激光，治療后DME 仍反復(fù)發(fā)作。目前，有文獻(xiàn)報(bào)道[4]DME 患者玻璃體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）明顯升高且高于血管內(nèi)水平，并深入證實(shí)VEGF 可增加血管通透性，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，引起液體滲漏，導(dǎo)致DME 形成，因此抗VEGF 藥物治療DME 已成為臨床上較為有效的治療方法[5]，但抗VEGF 藥物作用時(shí)間短，藥效消退后DME 可再次出現(xiàn)。由此本研究設(shè)想將傳統(tǒng)的激光光凝和抗VEGF 藥物聯(lián)合治療以觀察能否產(chǎn)生更為理想的臨床效果，旨在探討玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療DME 的效果，以期為DME 的治療提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月～2018年1月在我院確診的90 例（91 眼）DME 患者的臨床資料，根據(jù)不同的治療方式，將玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣光凝或局灶光凝治療的45 例（46 眼）設(shè)為治療組，玻璃體腔注射雷珠單抗治療的45 例（45 眼）設(shè)為對(duì)照組。治療組中，男22 例（22 眼），女23 例（24 眼）；年齡52～73 歲，平均（64±5）歲；糖尿病病程5～10年，平均（7.7±1.4）年。對(duì)照組中，男22 例（22 眼），女23 例（23 眼）；年齡54～75 歲，平均（64±6）歲；糖尿病病程5～10年，平均（7.6±1.4）年。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①已確診為2 型糖尿??；②經(jīng)眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）檢查確診為DR；③根據(jù)美國糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯拷M（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）標(biāo)準(zhǔn)診斷為有臨床意義的DME[6]；④全身情況良好能夠配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)行過眼底激光、球內(nèi)注射或眼底手術(shù)者；②由其他疾病引起的黃斑水腫，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜血管炎等眼底病；③存在大面積的玻璃體積血及視網(wǎng)膜脫離需手術(shù)治療者； ④屈光介質(zhì)混濁影響眼底觀察和治療；⑤妊娠期或哺乳期婦女、嚴(yán)重過敏體質(zhì)者或有嚴(yán)重全身疾病不能配合治療者。

1.2 治療方法

兩組患者玻璃體腔注射雷珠單抗注射液（瑞Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào)：S20170003，生產(chǎn)批號(hào)：SR195）治療方法相同。治療前3 d 患眼采用鹽酸左氧氟沙星滴眼液滴眼（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H20020327，生產(chǎn)批號(hào)：77062103）4 次/d；玻璃體內(nèi)注射在眼科手術(shù)室內(nèi)完成：常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液（參天制藥株式會(huì)社，國藥準(zhǔn)字J20160094，生產(chǎn)批號(hào)：B2045）表面麻醉，用0.5%聚維酮碘溶液常規(guī)洗眼，在顳下方角膜緣后3.5～4.0 mm 處進(jìn)針，采用30 號(hào)針頭沿球心方向刺入眼內(nèi)，進(jìn)針深度約4 mm，確保針尖位于玻璃體腔后緩慢注射雷珠單抗（0.5 mg/0.05 ml），出針后對(duì)穿刺點(diǎn)進(jìn)行1 min 的壓迫，無菌敷料包扎患眼，術(shù)后2 h、術(shù)后1 d 檢測(cè)眼壓、眼部情況，術(shù)后24 h 打開敷料，給予溴芬酸鈉滴眼液（辰欣佛都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20150022，生產(chǎn)批號(hào)：17100531022）2 次/d，妥布霉素地塞米松滴眼液（比利時(shí)S.A. Alcon Couvreur N.V.，國藥準(zhǔn)字H20080661，生產(chǎn)批號(hào)：17F25KA）4 次/d、妥布霉素地塞米松眼膏（比利時(shí)S.A. Alcon Couvreur N.V.，國藥準(zhǔn)字H20160337，生產(chǎn)批號(hào)：7KEE1A）每晚1 次，治療1 周停藥。治療組患者聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝，玻璃體腔注射雷珠單抗1 周后局部黃斑區(qū)水腫采用視網(wǎng)膜局部光凝，彌漫性黃斑水腫采用格柵樣激光光凝，在FFA 指導(dǎo)下，采用532 nm 氬綠激光，激光參數(shù)：光斑能量110～130 mW，光斑直徑50～100 μm，時(shí)間0.10～0.15 s，光斑的間距約為1 個(gè)光斑直徑，每次治療200～500 點(diǎn)。所有治療均由同一名眼科?？漆t(yī)師完成。

1.3 觀察指標(biāo)

①最佳矯正視力：采用國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表于治療前及治療后1、3 個(gè)月進(jìn)行最佳矯正視力測(cè)量，其中治療后最佳矯正視力提高兩行及以上為提高；提高一行、下降一行或無變化為穩(wěn)定；下降兩行及以上為下降。②黃斑部中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度：治療前和治療后1、3 個(gè)月均采用光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）儀檢測(cè)黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度。③黃斑部滲漏情況：治療后3 個(gè)月采用FFA 技術(shù)檢查以黃斑中心凹區(qū)域?yàn)橹行? 個(gè)視盤（PD）直徑范圍內(nèi)視網(wǎng)膜滲漏情況。④不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察治療期間有無角膜損傷、炎癥反應(yīng)、高眼壓、玻璃體積血、視網(wǎng)膜出血及視網(wǎng)膜脫離等眼部及全身不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后1、3 個(gè)月最佳矯正視力變化的比較

兩組患者治療后1 個(gè)月的最佳矯正視力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后3 個(gè)月的最佳矯正視力優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 治療組患者治療后3 個(gè)月的最佳矯正視力與本組治療后1 個(gè)月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）； 對(duì)照組患者治療后3 個(gè)月的最佳矯正視力低于本組治療后1 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療后1、3 個(gè)月最佳矯正視力變化的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度的比較

兩組患者治療前的黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后1、3 個(gè)月的黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后1、3個(gè)月的黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后3 個(gè)月的黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度與本組治療后1 個(gè)月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 個(gè)月，對(duì)照組患者的黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜再次出現(xiàn)水腫，厚度增加，高于本組治療后1 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1～2，封三、表2）。

圖1 治療組患者治療前后黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度的比較（n=46）

圖2 對(duì)照組患者治療前后黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度的比較（n=45）

2.3 兩組患者治療后3 個(gè)月以黃斑中心凹區(qū)域?yàn)橹行? 個(gè)PD 直徑范圍內(nèi)視網(wǎng)膜滲漏的比較

治療后3 個(gè)月復(fù)查FFA，觀察以黃斑中心凹區(qū)域?yàn)橹行? 個(gè)PD 直徑范圍內(nèi)視網(wǎng)膜滲漏情況，治療組滲漏3 眼（6.52%），對(duì)照組滲漏18 眼（40.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察治療期間，所有患者均未發(fā)現(xiàn)角膜損傷、炎癥反應(yīng)、高眼壓、玻璃體積血、視網(wǎng)膜出血及視網(wǎng)膜脫離等眼部和全身不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病是一組終身性疾病，隨之而來的并發(fā)癥亦不可避免，病程越長(zhǎng)出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)就越高[7]，DR便是其中不可忽略且較為嚴(yán)重的微血管病變，而DME 則可發(fā)生于DR 任何時(shí)期，一旦出現(xiàn)DME 則提示視網(wǎng)膜微循環(huán)功能出現(xiàn)障礙，血-視網(wǎng)膜屏障出現(xiàn)異常，毛細(xì)血管通透性升高，水分進(jìn)入視網(wǎng)膜組織內(nèi)引起視網(wǎng)膜水腫增厚。此外，DR 還可以出現(xiàn)微血管瘤、硬性滲出、軟性滲出、異常新生血管、玻璃體積血等較多眼底改變[8]，但在諸多改變中，DME 更容易引起患者視力下降，影響生活質(zhì)量，DME 進(jìn)展可能比較緩慢，但多數(shù)患者往往缺乏正確認(rèn)識(shí)，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致不可逆性的視力損害。DME 主要累及黃斑中心2 個(gè)PD 直徑內(nèi)的視網(wǎng)膜，病理生理研究發(fā)現(xiàn)[9]DME 異常滲出的液體主要聚集在視網(wǎng)膜外叢狀層、內(nèi)核層，也可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜細(xì)胞外間隙擴(kuò)張以及黃斑區(qū)細(xì)胞內(nèi)水腫，最終引起視網(wǎng)膜增厚。DME 是多因素參與的復(fù)雜病理生理過程，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究也在不斷深入與發(fā)展，近幾年國內(nèi)外大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)[10-11]提示VEGF 在DR 和DME 的發(fā)生和發(fā)展中起著十分重要的作用，DR 時(shí)視網(wǎng)膜出現(xiàn)微循環(huán)障礙引起組織缺血缺氧，從而激活VEGF 的表達(dá)，VEGF 作為始動(dòng)因素可觸發(fā)一系列炎癥反應(yīng)過程，加重視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)、功能及微環(huán)境改變，導(dǎo)致DME 或異常新生血管出現(xiàn)，持久的DME 可引起黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能結(jié)構(gòu)永久性損害和不可逆性的視功能喪失。有學(xué)者研究[12]證實(shí)DME 患者玻璃體內(nèi)VEGF 水平明顯高于正常眼，且與DME 嚴(yán)重程度成正相關(guān)，這些研究為抗VEGF 藥物應(yīng)用于臨床治療DME 提供了理論基礎(chǔ)。

表2 兩組患者治療前后黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度的比較（μm，±s）

表2 兩組患者治療前后黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度的比較（μm，±s）

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2012年，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)雷珠單抗用于濕性老年性黃斑病變以及DME 的治療，雷珠單抗是一種新型的抗新生血管生成靶向治療藥物，同時(shí)也是一種人源化的重組單克隆抗體片段（Fab），作用位點(diǎn)廣，可靶向抑制人VEGF 所有亞型的表達(dá)[13]。與以往藥物相比，雷珠單抗分子量小，玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗后，其對(duì)視網(wǎng)膜組織穿透力及滲透性更強(qiáng)，生物利用度高，有研究報(bào)道其可達(dá)50%～60%[14]，能有效抑制VEGF 的表達(dá)，降低血管通透性，改善血-視網(wǎng)膜屏障功能，減少水分進(jìn)入視網(wǎng)膜組織內(nèi)，亦能促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收，改善黃斑水腫。目前，已有相關(guān)臨床研究[15]表明玻璃體腔注射雷珠單抗能有效減輕DME并改善視力。本研究中，治療組與對(duì)照組均采用了玻璃體腔注射雷珠單抗，故治療后1 個(gè)月，兩組患者黃斑部視網(wǎng)膜厚度均降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），驗(yàn)證了雷珠單抗可降低血管通透性，減輕因血管滲漏導(dǎo)致的組織水腫、從而改善視力。但雷珠單抗在玻璃體內(nèi)的平均消除半衰期約為9 d，雷珠單抗治療的作用時(shí)間短暫，對(duì)照組治療后3 個(gè)月，患者最佳矯正視力下降，黃斑部再次出現(xiàn)水腫，所以僅單獨(dú)使用玻璃體腔注射雷珠單抗治療，DME 容易復(fù)發(fā)，雷珠單抗僅通過阻止VEGF 與其特異性受體結(jié)合，抑制新生血管生成和降低血管通透性，從而減少血管滲漏消除組織水腫，但雷珠單抗不能改善DR引起的視網(wǎng)膜組織缺氧，視網(wǎng)膜組織缺氧持續(xù)存在，必然會(huì)引起VEGF 上調(diào)，視網(wǎng)膜血管通透性增高，再次出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管的滲漏，引起DME。因此，本研究中治療組聯(lián)合視網(wǎng)膜局部光凝或格柵樣光凝，結(jié)果顯示，治療后3 個(gè)月，治療組在穩(wěn)定最佳矯正視力和減輕黃斑水腫滲漏方面更具優(yōu)勢(shì)，治療DME 效果穩(wěn)定持久，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），分析原因在于雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療在減輕DME中產(chǎn)生了協(xié)同作用。視網(wǎng)膜激光光凝是DME 治療的傳統(tǒng)常用方法，文獻(xiàn)報(bào)道其治療原理可歸納為以下3個(gè)方面[16-18]：①激光利用熱能直接破壞需氧高且代謝旺盛的光感受器復(fù)合體，形成低耗氧量的膠原瘢痕組織，降低視網(wǎng)膜厚度，光凝后外層視網(wǎng)膜耗氧量降低，而內(nèi)層缺氧的視網(wǎng)膜可通過脈絡(luò)膜毛細(xì)血管直接供氧，緩解缺氧狀態(tài)，改善視網(wǎng)膜血管通透性，促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)屏障修復(fù)，減少血管內(nèi)液體外滲至視網(wǎng)膜組織，減輕黃斑水腫；②激光光凝至視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）層損傷，光凝后促進(jìn)產(chǎn)生更具活力的、新的RPE，RPE 轉(zhuǎn)運(yùn)功能增強(qiáng)，幫助血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，有助于視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障的修復(fù)進(jìn)而減輕黃斑水腫；③激光光凝在黃斑區(qū)周圍可產(chǎn)生“屏障保護(hù)”，防止和減少黃斑區(qū)外視網(wǎng)膜各層間滲液滲透與聚集于黃斑無血管區(qū)。兩者協(xié)同作用在于，雷珠單抗降低DME 引起的視網(wǎng)膜增厚，恢復(fù)視網(wǎng)膜透明度，有助于眼內(nèi)激光治療并減少對(duì)高激光能量的需求，而激光治療可以降低視網(wǎng)膜耗氧量，抑制VEGF 上調(diào)，減少雷珠單抗注射次數(shù)，兩者相輔相成。因此，當(dāng)玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療時(shí)，可降低DME復(fù)發(fā)率，有效穩(wěn)定患者視力、恢復(fù)視網(wǎng)膜功能。視網(wǎng)膜激光光凝和玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗都屬于有創(chuàng)治療，兩者聯(lián)合治療可降低激光所用的能量、減少玻璃體內(nèi)注射次數(shù)，從而降低有創(chuàng)治療風(fēng)險(xiǎn)，有重要臨床意義，但本次研究選取病例數(shù)偏少，不能以點(diǎn)帶全，期待更大樣本及更深入的研究，更期待新的有效無創(chuàng)治療方法應(yīng)用于臨床。

綜上所述，與玻璃體腔注射雷珠單抗單獨(dú)治療相比，雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療DME 在改善視力、恢復(fù)視網(wǎng)膜功能方面效果更佳，且具有良好的安全性。