基因剪刀是把好剪刀嗎？

解一章

在對(duì)基因進(jìn)行編輯后，造成的影響可能會(huì)長期留在人類的基因組里。人們是否有權(quán)決定后代的基因性狀？

2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，花落法國科學(xué)家埃馬努埃萊·夏龐蒂埃與美國科學(xué)家詹妮弗·道德納，以表彰她們“開發(fā)出一種基因組編輯方法” —基因技術(shù)中最犀利的工具之一：CRISPR/Cas9基因剪刀。這也是諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)首次被兩位女性科學(xué)家共享。

CRISPR技術(shù)獲獎(jiǎng)，可以說是眾望所歸，其對(duì)生命科學(xué)的基礎(chǔ)科學(xué)研究所產(chǎn)生的推動(dòng)作用是前所未有的，對(duì)于現(xiàn)代生物學(xué)發(fā)展具有重要意義。另一方面，CRISPR/Cas9基因剪刀不到十年時(shí)間就拿到諾獎(jiǎng)，的確令人驚嘆，這也更證明這項(xiàng)基因編輯工具的強(qiáng)大。

更程序化、更靈活方便的基因剪刀出現(xiàn)，使得整個(gè)基因編輯領(lǐng)域出現(xiàn)了爆發(fā)性的發(fā)展。但技術(shù)成本降低、技術(shù)發(fā)展加快、資本大量入局的同時(shí)，臨床應(yīng)用的缺乏監(jiān)管與立法缺位也引發(fā)人們的擔(dān)憂。

在2018年轟動(dòng)全球的“基因編輯嬰兒”事件中，南方科技大學(xué)原副教授賀建奎就是利用CRISPR技術(shù)來修改一對(duì)雙胞胎的基因，以期嬰兒出生后即能天然抵抗艾滋病。這項(xiàng)飽受爭(zhēng)議的基因編輯操作令各界嘩然。詹妮弗·道德納曾對(duì)此表示，應(yīng)該限制對(duì)人類胚胎細(xì)胞的基因編輯僅僅用于確切的未被滿足的醫(yī)學(xué)需求。

事實(shí)上，她也一直在呼吁全世界暫緩臨床上有關(guān)CRISPR在人類胚胎上的任何應(yīng)用?！叭绻麤]有深思熟慮并討論其中的風(fēng)險(xiǎn)和可能的并發(fā)癥，那是不負(fù)責(zé)任的表現(xiàn)。”

CRISPR/Cas9基因剪刀究竟是媲美上帝的完美剪刀，還是會(huì)失控的惡魔鐮刀？

一把神奇的剪刀

同歷史上許多重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)一樣，發(fā)現(xiàn)基因剪刀的過程也是意外。

在夏龐蒂埃對(duì)化膿性鏈球菌的研究中，她發(fā)現(xiàn)了一個(gè)以前未知的分子tracrRNA。她的研究表明，tracrRNA分子正是細(xì)菌古老的免疫系統(tǒng)CRISPR/Cas的一部分，該免疫系統(tǒng)通過切割病毒的DNA解除了它們的武裝。

病毒和細(xì)菌的斗爭(zhēng)一直都在發(fā)生，這部斗爭(zhēng)史要比人類的歷史還要久遠(yuǎn)。病毒總是攻擊細(xì)菌，然后將自己的DNA注入細(xì)菌體內(nèi)，試圖產(chǎn)生更多的病毒顆粒，但這往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌死掉。于是，在漫長的演化過程中，細(xì)菌也成功演化出了一套防御系統(tǒng)，即CRISPR系統(tǒng)。

看上去像普普通通的DNA序列，但CRISPR卻有著神奇的功效。CRISPR的意思是“規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)”，這是一種機(jī)制—它允許細(xì)胞隨時(shí)記錄被感染到的病毒，并且這些片段DNA會(huì)遺傳到細(xì)胞的后代，所以能一直保護(hù)好幾代細(xì)胞不受病毒感染，始終持有受感染的記錄。

有科學(xué)家形容，這就像是細(xì)胞的一張基因疫苗接種卡。

整個(gè)切割步驟，伴隨著精密而敏銳的搜索過程?！靶l(wèi)兵”蛋白質(zhì)綜合體搜尋細(xì)胞里所有的DNA，找到符合所結(jié)合的RNA序列的位點(diǎn)。當(dāng)這些位置被找到后，這個(gè)綜合體會(huì)與DNA結(jié)合，并允許Cas9蛋白質(zhì)像刀一樣切斷病毒DNA，簡(jiǎn)單而精確。所以，用DNA剪刀來形容這個(gè)Cas9 RNA標(biāo)記復(fù)合體是精妙的比喻。

2011年，夏龐蒂埃在發(fā)表該研究以后，與道德納合作，后者是具有豐富RNA知識(shí)的資深生物化學(xué)家。她們成功地在試管中重建了細(xì)菌的遺傳剪刀，并簡(jiǎn)化了剪刀的分子成分，使其更易于使用。改造以后的剪刀不僅能識(shí)別病毒的基因片段，還能識(shí)別任意的DNA片段。由此，研究人員獲得了一種加強(qiáng)版的基因編輯工具。

如此高效又好用，這把神奇剪刀一下子就爆火了。可以說，人類基因編輯步入一個(gè)嶄新時(shí)代。

強(qiáng)大的工具

其實(shí)基因工程并非新技術(shù)，早在1970年代就已經(jīng)發(fā)展起來了。為人熟知的包括DNA測(cè)序技術(shù)、DNA復(fù)制技術(shù)、DNA修改技術(shù)等。盡管這些技術(shù)有著廣闊的前景，但一直以來，由于普遍存在著效率不高、操作太復(fù)雜、成本昂貴等問題，大部分科學(xué)家并不在實(shí)驗(yàn)室采用，也鮮少應(yīng)用于臨床。

但從2012年起，夏龐蒂埃和道德納發(fā)現(xiàn)CRISPR/Cas9基因剪刀以后，基因工程技術(shù)的使用得到了激增?？茖W(xué)家們可以用Cas9蛋白質(zhì)，以超乎想象的精準(zhǔn)度來消除或插入特定DNA片段到細(xì)胞中。這為過去根本無法完成的事情帶來了可能。

這是一次飛躍：使用舊的基因工程技術(shù)，相當(dāng)于每次安裝一個(gè)軟件就要把電腦升級(jí)一次。但CRISPR技術(shù)卻相對(duì)簡(jiǎn)單，只要利用一些RNA小片段就能簡(jiǎn)單編輯，如同使用文字處理軟件在一個(gè)文檔中修改錯(cuò)別字。

諾貝爾化學(xué)委員會(huì)主席Claes Gustafsson表示，這項(xiàng)基因工具蘊(yùn)含著強(qiáng)大的力量，影響著我們所有人。它不僅徹底改變了基礎(chǔ)科學(xué)，而且推動(dòng)了創(chuàng)新作物的誕生，未來還將會(huì)為突破性的新醫(yī)學(xué)療法指明方向。

在醫(yī)學(xué)上，專家對(duì)于CRISPR/Cas9基因剪刀的功用也抱有期待，許多臨床試驗(yàn)都已在進(jìn)行當(dāng)中。以全球最常見的致死因素癌癥而言，如果發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)某一癌癥的致病基因，就可能利用基因剪刀剪掉致癌基因，以預(yù)防和治療癌癥。很多罕見病和遺傳病都是由基因突變和基因編碼產(chǎn)生的，如苯酮尿癥、重型地中海貧血等，基因剪刀的出現(xiàn)也為從根本上治愈這些疾病帶來希望。

CRISPR/Cas9基因剪刀為生命科學(xué)的突破增添了太多可能，人們也期待這些遺傳剪刀為人類帶來更多利益。但與此同時(shí)，爭(zhēng)議也隨之而來。

瘋狂的冒險(xiǎn)

2018年11月26日，賀建奎宣布，一對(duì)名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月健康誕生。一時(shí)之間，基因編輯技術(shù)引發(fā)了暴風(fēng)驟雨般的巨大爭(zhēng)議。

在此事件中，賀建奎及其團(tuán)隊(duì)利用CRISPR技術(shù)，對(duì)攜帶HIV病毒的男方的一對(duì)雙胞胎女嬰的胚胎基因進(jìn)行編輯，敲除人體的一段可以和HIV發(fā)生輔助反應(yīng)的CCR5基因，使其天生自帶HIV免疫體質(zhì)。在人類基因組編輯峰會(huì)上，賀建奎稱整個(gè)試驗(yàn)有7對(duì)夫婦進(jìn)入了研究，有31個(gè)發(fā)育成了囊胚。

被廣泛討論的首先是倫理問題。賀建奎顯然邁過了“14天期限”標(biāo)準(zhǔn)的紅線，即使用人類胚胎體外研究不得在體外培養(yǎng)人類胚胎超過14天。他的研究跳脫了倫理審查的規(guī)范，以狡黠、粗陋的方式魯莽地挑戰(zhàn)了人類科研的邊界。

122位科學(xué)家旋即聯(lián)名對(duì)“首例免疫艾滋病基因編輯嬰兒”進(jìn)行強(qiáng)烈譴責(zé)：“全球的生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家們不去做、不敢做，就是因?yàn)槊摪械牟淮_定性、其他巨大風(fēng)險(xiǎn)以及更重要的倫理。這些不確定性的可遺傳的遺傳物質(zhì)改造，一旦做出活人就不可避免地會(huì)混入人類的基因池，將會(huì)帶來什么樣的影響，沒有人能預(yù)知?！?/p>

一方面，科學(xué)家們擔(dān)憂雙胞胎孩子在出生后的基本健康無法得到確保;另一方面，賀建奎的研究已經(jīng)超出了疾病、生殖基因修改，而是修改生殖基因以求基因增強(qiáng)。

人們一下子被置于暫時(shí)無解的倫理困境。人類的基因在自然界漫長的進(jìn)化過程中，經(jīng)過無數(shù)次的編輯最終形成現(xiàn)在的樣子。人們擁有了可以對(duì)基因進(jìn)行可遺傳性狀的編輯工具，在對(duì)基因進(jìn)行編輯后，造成的影響可能會(huì)長期留在人類的基因組里。人們是否有權(quán)決定后代的基因性狀？如果基因編輯使得后人在智力、體力等方面優(yōu)越于普通人，人類的社會(huì)又當(dāng)如何面對(duì)這種前所未有的沖擊？

早在2015年，《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》雜志就探討過CRISPR用于定制嬰兒的話題。文章尖銳地指出，基因編輯帶來了父母可能做出不是最有利于他們的孩子的選擇的擔(dān)憂。比如說，聾啞的父母可能更傾向于他們的后代也是聾啞人;有抱負(fù)的父母可能想不惜代價(jià)提高孩子的智力，即便這會(huì)以其他方式影響孩子的人格。再者，如果微調(diào)基因讓孩子變得更聰明成為可能，這個(gè)選項(xiàng)真的應(yīng)當(dāng)只局限于富人嗎？

文章還擔(dān)憂道：“CRISPR被用于定制嬰兒將需要數(shù)年，甚至有可能是數(shù)十年的時(shí)間……終有一天，可生長發(fā)育的胚胎會(huì)為了治療方面的原因或者非醫(yī)學(xué)的增強(qiáng)而被設(shè)計(jì)出來?！比欢鴥H僅三年后，全球首例基因編輯嬰兒就誕生了。

審慎運(yùn)用CRISPR技術(shù)

CRISPR成為近幾年的熱門話題，甚至獲得諾貝爾獎(jiǎng)，并不意味著人類已經(jīng)全然掌握這項(xiàng)技術(shù)。CRISPR技術(shù)在生物學(xué)科研中的使用相當(dāng)成熟，但在醫(yī)學(xué)臨床上的應(yīng)用仍很稚嫩。

作為一項(xiàng)發(fā)展才短短數(shù)年的基因編輯技術(shù)，人們對(duì)于CRISPR的認(rèn)識(shí)仍然不足。即使在技術(shù)層面，CRISPR技術(shù)還有不完美的地方。首要的擔(dān)憂是它存在較高的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。這把剪刀在修改目標(biāo)基因時(shí)，有可能把不該編輯的基因給編輯了，甚至可能危及細(xì)胞中的某個(gè)關(guān)鍵基因。如果脫靶，會(huì)對(duì)個(gè)體和生命產(chǎn)生意想不到的后果。在目前，脫靶效應(yīng)仍無法解決。

在全世界研究人員都在不斷探索CRISPR/Cas9應(yīng)用的同時(shí)，兩位發(fā)現(xiàn)者也不斷強(qiáng)調(diào)背后的倫理問題。道德納多次呼吁全世界暫緩任何臨床上有關(guān)CRISPR在人類胚胎上的應(yīng)用，給一些時(shí)間認(rèn)真思考各種不同的CRISPR應(yīng)用。

強(qiáng)大的剪刀伴隨著潛在的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床實(shí)踐上，CRISPR的剪切意外盡管在實(shí)驗(yàn)室里無關(guān)緊要，但如果應(yīng)用在人體上，就可能造成嚴(yán)重的傷害。這需要相當(dāng)長的時(shí)間來確保CRISPR技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用是安全的。

對(duì)于人類基因的編輯，更多的困惑需要明確的解答。生物學(xué)對(duì)于人類許多特征的起源知之甚少，人類此時(shí)來扮演上帝充滿著太多風(fēng)險(xiǎn)。CRISPR所帶來的改變是不可逆的，基因里被添加的東西將永遠(yuǎn)地繼承下去。

基因編輯或許也來到了一個(gè)需要冷靜的時(shí)刻。顯而易見，基因剪刀有著遠(yuǎn)大的遠(yuǎn)景。但唯有讓這種技術(shù)更加可靠、安全，基因編輯的發(fā)展才能真正造福于人類。