非編碼RNA在心房顫動(dòng)發(fā)生和發(fā)展中的研究進(jìn)展

鄭杰 程宇 陳燦

[摘要] 心房顫動(dòng)（AF）是全球最常見(jiàn)的室上性心律失常之一，其發(fā)病率和死亡率呈上升的趨勢(shì)。非編碼RNA是一類從基因組上轉(zhuǎn)錄而來(lái)且并不具備翻譯成蛋白質(zhì)能力的RNA，其廣泛參與生物的各種生理病理過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，其與AF的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，本文就非編碼RNA（微小miRNA、長(zhǎng)鏈非編碼RNA和環(huán)狀RNA）在AF中作用的研究進(jìn)展作一闡述，可為臨床防治AF提供理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 非編碼RNA;微小RNA;環(huán)狀RNA;長(zhǎng)鏈非編碼RNA;房顫

[中圖分類號(hào)] R541.75? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）09（c）-0033-04

Research progress of non-coding RNA in the development of atrial fibrillation

ZHENG Jie? ?CHENG Yu? ?CHEN Can

Department of Cardiovascular Medicine Center， Affiliated Hospital of Guangdong Medical Universtiy， Guangdong Province， Zhanjiang? ?524001， China

[Abstract] Atria fibrillation （AF） is one of the most common supraventricular arrhythmias the global， and its morbidity and mortality rates are gradually on the rise. Non-coding RNA are rnas that are transcribed from the genome and do not have the ability to translate into proteins RNA. It is widely involved in biological physiological and pathological processes. It is found that it is closely related to the occurrence and development of AF. Therefore， this paper describes the research progress of the role of non-coding RNA （miRNA， LncRNA and circRNA） in AF， which can provide the theoretical basis for the clinical prevention and treatment of AF.

[Key words] Non-coding RNA; miRNA; circRNA; LncRNA; Atrial fibrillation

心房顫動(dòng)（atria fibrillation，AF）是臨床上最常見(jiàn)的一種心律不齊，且發(fā)病率隨年齡增大而增加，這使其成為心律不齊住院的首要原因。AF的病理生理機(jī)制復(fù)雜易變，目前仍然未完全了解AF的發(fā)病機(jī)制[1]。非編碼RNA是一類從基因組上轉(zhuǎn)錄而來(lái)，但不具備翻譯成蛋白質(zhì)的能力，其在RNA水平上就能行使各自的生物學(xué)功能。研究表明[2]，非編碼RNA不僅在心血管系統(tǒng)的生理和正常發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，而且在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用。關(guān)于非編碼RNA與心血管疾病的研究，目前主要集中在微小RNA（microRNA，miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA）方面，其中miRNA的研究最為成熟，而circRNA逐漸成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)這些非編碼RNA在AF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也扮演著重要的作用。本文將簡(jiǎn)要介紹AF的發(fā)生機(jī)制并探討miRNA、lncRNA和circRNA在AF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的診斷及治療潛能。

1 AF發(fā)生機(jī)制

AF的特征是心房高頻激發(fā)導(dǎo)致不同步的心房收縮和心室激發(fā)的不規(guī)則性。在臨床上是指心房電活動(dòng)嚴(yán)重紊亂，產(chǎn)生快速無(wú)序的顫動(dòng)波，導(dǎo)致心房功能惡化和有效收縮減少的臨床現(xiàn)象。常可以引起心悸和胸悶等多種臨床癥狀，并可以導(dǎo)致左房血栓、腦卒中和腸系膜栓塞等血栓形成及栓塞并發(fā)癥。根據(jù)我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，成年人患病率為0.77%，男性（0.9%）高于女性（0.7%），并且隨年齡增加患病率顯著增高，80歲以上人群患病率可達(dá)7.5%，并且預(yù)測(cè)其流行率將在未來(lái)幾年進(jìn)一步增加[3-4]。目前關(guān)于AF的發(fā)病機(jī)制主要包括多發(fā)子波折返假說(shuō)、主導(dǎo)折返環(huán)伴顫動(dòng)樣傳導(dǎo)理論、局灶激動(dòng)和肺靜脈波學(xué)說(shuō)、心房重構(gòu)、自主神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)改變和Ca2+處理異常等。其中心房重構(gòu)被認(rèn)為是AF發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，它既可以由其他疾病引起，也可能由AF本身也可引起[5]。目前，心房重構(gòu)主要分為3種，分別是結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)和神經(jīng)重構(gòu)，研究主要側(cè)重于前兩個(gè)方面。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)與心肌細(xì)胞纖維化有關(guān)，但并非所有心肌纖維化都是相同的。這分為反應(yīng)性纖維化和替代性纖維化，反應(yīng)性纖維化增加了心肌束之間的膠原蛋白的量，而沒(méi)有從根本上改變肌肉束的結(jié)構(gòu)。替代性纖維化用細(xì)胞外基質(zhì)組織和成纖維細(xì)胞替代死的心肌細(xì)胞，以犧牲肌肉束的連續(xù)性為代價(jià)來(lái)保持組織完整性。因此，替代性纖維化可能比反應(yīng)性纖維化更具破壞性，并且更難以逆轉(zhuǎn)。而心房電重構(gòu)與心肌細(xì)胞間電離子通道有關(guān)，臨床上許多AF患者發(fā)生重構(gòu)時(shí)一般兩者都同時(shí)存在[6]。它們又受到多種因素影響，包括高齡、男性、久坐的生活方式、吸煙、肥胖、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓等，因?yàn)檫@些因素均可誘發(fā)心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)因此更易誘發(fā)AF，這表明心房重構(gòu)在AF發(fā)生發(fā)展中扮演的重要作用[7]。雖然目前AF的發(fā)生機(jī)制仍未明確，但心房重構(gòu)仍然是AF的中心。

2 非編碼RNA

1990年miRNA的發(fā)現(xiàn)使非編碼RNA開(kāi)始被人們重視，并迅速引起非編碼RNA的研究熱潮。目前ncRNA主要包括miRNA、lncRNA、circRNA、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNA，tRNA）、核仁小RNA（small nucleolar RNA，snoRNA）、小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）等。在人類基因組中這些非編碼RNA種類估計(jì)數(shù)量約為10 000種，起初它們被認(rèn)為是蛋白質(zhì)編碼編碼區(qū)的“旁觀者”，隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)它們可以與基因組DNA和RNA相互作用，充當(dāng)靈活的分子支架，用于募集染色質(zhì)修飾酶和轉(zhuǎn)錄因子，從而驅(qū)動(dòng)其定位至正確的功能，因此它們?cè)谡{(diào)節(jié)細(xì)胞功能中起著非常重要的作用[8]，并且其在AF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.1 miRNA與AF

2.1.1 AF中miRNA的功能? miRNA是內(nèi)源的小非編碼RNA，其大小為20～25個(gè)核苷酸，它們?cè)谡{(diào)控靶基因的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)中都發(fā)揮著核心作用。miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平上負(fù)調(diào)控其靶標(biāo)基因的表達(dá)，具體而言，miRNA與靶標(biāo)mRNA互補(bǔ)序列結(jié)合將RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物傳遞到靶標(biāo)附近，從而沉默或負(fù)調(diào)控靶標(biāo)基因的表達(dá)。miRNA廣泛參與許多細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞生長(zhǎng)和組織重塑等過(guò)程。心血管疾病中miRNA的調(diào)控作用是在2006年首次被報(bào)道的，當(dāng)時(shí)是在心臟肥大和心力衰竭的小鼠中發(fā)現(xiàn)miRNA的表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，后來(lái)在AF患者心房組織和血漿中也發(fā)現(xiàn)miRNA表達(dá)水平的改變[9]。目前，在miRNA與AF的研究報(bào)道已超過(guò)200篇。

心房纖維化與AF的發(fā)生密切相關(guān)，而miRNA在心房纖維化中也充當(dāng)重要角色。Lv等[10]在大鼠AF模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，miR-27b-3p可以靶向Wnt3a來(lái)調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而減弱了心房纖維化，降低了AF的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間。心房纖維化常伴隨心房重構(gòu)，研究已經(jīng)報(bào)道了miRNA與重構(gòu)過(guò)程的關(guān)系，并且miRNA可能在AF發(fā)病機(jī)制的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用[11]。最新一項(xiàng)研究確定了miR-31、miR-21、miR-208a/b、miR-328、miR-1、miR-26a/b、miR-30d和miR-499在電重構(gòu)中起作用，miR-21、miR-26a、miR-29b、miR-30a、miR-133、miR-146b、miR-208a/b和miR-590在結(jié)構(gòu)重構(gòu)中起作用[12]。此外miRNA還在其他許多方面對(duì)AF產(chǎn)生作用，包括增加內(nèi)流K+離子流、調(diào)控Ca2+離子流、抗纖維化、基質(zhì)重構(gòu)、抗凋亡、調(diào)節(jié)ROS和自主神經(jīng)重構(gòu)等。

2.1.2 miRNA作為AF的生物標(biāo)志物? miRNA因其性質(zhì)穩(wěn)定并且可以很容易在生物血液中被檢測(cè)到，因此它被認(rèn)為是非侵入性生物標(biāo)志物中最有吸引力的候選者[13]。Shen等[14]通過(guò)對(duì)Medline、Embase和Cochrane庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，收集截止至2019年4月30日AF研究中所有差異性表達(dá)的miRNA，通過(guò)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和生物信息學(xué)分析篩選出幾種miRNA，發(fā)現(xiàn)其可以作為AF的重要生物標(biāo)志物。在臨床上，針對(duì)不同類型的AF患者建議進(jìn)行導(dǎo)管消融以控制心律，但術(shù)后復(fù)發(fā)仍是非常常見(jiàn)的，據(jù)估計(jì)AF消融的單次手術(shù)療效在持續(xù)性房顫中為50%～70%。所以確定AF患者消融成功的預(yù)測(cè)因素很重要，而miRNA也可以作為AF射頻消融后預(yù)后的生物標(biāo)志物。一項(xiàng)研究在對(duì)270例AF患者施行復(fù)律后發(fā)現(xiàn)，復(fù)律后復(fù)發(fā)患者的血漿中出現(xiàn)差異性表達(dá)的miRNA，包括miRNA-21、miRNA-133、miRNA-150、miRNA-206等。通過(guò)ROC曲線分析了發(fā)現(xiàn)miRNA-21可以作為心臟復(fù)律后AF復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)指標(biāo)[15]。miRNA具有作為AF診斷及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物的巨大潛力，但在AF中差異性表達(dá)的miRNA非常多，并非所有的miRNA在AF發(fā)病機(jī)理中都非常重要，篩選出最佳的miRNA作為AF的生物標(biāo)志物就顯得尤為重要。

2.2 lncRNA與AF

2.2.1 AF中l(wèi)ncRNA的功能? lncRNA是指一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸單位的非編碼RNA，由類似于蛋白質(zhì)編碼基因但缺乏編碼能力的轉(zhuǎn)錄單位產(chǎn)生。盡管沒(méi)有蛋白質(zhì)編碼能力，但是它們可以與基因組DNA和RNA相互作用，充當(dāng)靈活的分子支架，用于募集染色質(zhì)修飾酶和轉(zhuǎn)錄因子，從而驅(qū)動(dòng)其定位至正確的功能，因此它們?cè)谡{(diào)節(jié)細(xì)胞功能中起著非常重要的作用[16]。lncRNA還可以通過(guò)充當(dāng)“海綿”來(lái)調(diào)節(jié)其他非編碼RNA的活性，尤其是miRNA，它可以使miRNA遠(yuǎn)離天然mRNA靶標(biāo)，從而充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA。

lncRNA在AF中起著至關(guān)重要的作用，在2015年Ruan等[17]就對(duì)AF患者和非AF患者心房組織進(jìn)行l(wèi)ncRNA表達(dá)譜分析，共發(fā)現(xiàn)219個(gè)lncRNA在AF中差異性表達(dá)，這為進(jìn)一步研究AF中l(wèi)ncRNA的生物學(xué)功能奠定了基礎(chǔ)。在細(xì)胞水平上，研究發(fā)現(xiàn)lncRNA_AK055347可以通過(guò)調(diào)節(jié)Cyp450，ATP合酶和MSS51來(lái)調(diào)節(jié)線粒體能量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致AF的發(fā)生。此外，還發(fā)現(xiàn)lncRNA_TCONS_00075467還可以通過(guò)調(diào)節(jié)miR-328進(jìn)而調(diào)節(jié)下游蛋白質(zhì)編碼基因CACNA1C，從而調(diào)節(jié)心房電重構(gòu)，導(dǎo)致體內(nèi)有效不應(yīng)期縮短并減少L型鈣電流和動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間[18]。在動(dòng)物水平上，研究發(fā)現(xiàn)LncRNA_056298可以影響生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43的表達(dá)從而介導(dǎo)射頻消融犬的神經(jīng)重構(gòu)進(jìn)而導(dǎo)致AF的發(fā)生[19]。此外，在大鼠中還發(fā)現(xiàn)lncRNA可以對(duì)AF誘發(fā)的心肌纖維化起到調(diào)控作用。AF的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，深入了解lncRNA在AF中的功能作用和調(diào)控機(jī)制可以給我們提供新的見(jiàn)解。

2.2.2 lncRNA作為AF的生物標(biāo)志物? lncRNA已被描述為多種疾病的生物標(biāo)志物，包括心肌梗死、心力衰竭和心肌缺血再灌注損傷等。在對(duì)永久性AF患者和健康人的lncRNA表達(dá)譜分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)177個(gè)差異性表達(dá)的lncRNA，并從中篩選出2個(gè)上調(diào)和下調(diào)程度最高的lncRNA，通過(guò)生物信息學(xué)分析和統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)lncRNA具有作為AF的新生物標(biāo)志物和潛在治療靶標(biāo)[20]。此外，Su等[21]在對(duì)陣發(fā)性AF患者和無(wú)陣發(fā)性AF患者進(jìn)行微陣列分析，鑒定出2095個(gè)差異性表達(dá)的lncRNA，通過(guò)邏輯分析和ROC曲線確定lncRNA-ENST00000559960和uc004aef.3可能有助于預(yù)測(cè)陣發(fā)性AF。目前我們對(duì)lncRNA的了解仍處于起步階段，但lncRNA在AF發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，這可能為AF診治提供更多方向。

2.3 circRNA與AF

circRNA發(fā)現(xiàn)至今已有40余年，在動(dòng)物體內(nèi)大多數(shù)的circRNA是由線性前體RNA加工合成的，這是通過(guò)剪接體機(jī)制精心安排的反向剪接反應(yīng)形成的。circRNA主要由3種機(jī)制構(gòu)成，分別為內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)環(huán)化，RNA結(jié)合蛋白驅(qū)動(dòng)環(huán)化和套索驅(qū)動(dòng)環(huán)化。它可以單獨(dú)由外顯子或者內(nèi)含子組成，也可以既由兩者共同組成。通常，它們由2～3個(gè)外顯子組成，其長(zhǎng)度為500～700個(gè)核苷酸。與線性RNA不同，circRNA不具有5′末端帽子結(jié)構(gòu)和3′多聚腺苷酸尾的特征，它是共價(jià)閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，因此，它是一種非常穩(wěn)定的非編碼RNA。它在多種哺乳動(dòng)物中大量表達(dá)，僅在人體組織中已經(jīng)鑒定出超過(guò)30 000種不同的circRNA，而在人的心臟中也有約9%的基因產(chǎn)生circRNA。在過(guò)去它一直被認(rèn)為是沒(méi)有生物學(xué)功能的異常剪切反應(yīng)的副產(chǎn)物而沒(méi)有被重視，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)circRNA與許多疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切的關(guān)系，包括心肌肥大、心肌纖維化、心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病等[22]。

circRNA被認(rèn)為是發(fā)育過(guò)程、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、心臟病的發(fā)病機(jī)制和病理反應(yīng)的關(guān)鍵，Hu等[23]首次證實(shí)circRNA與AF之間具有密切的聯(lián)系，雖然circRNA正在成為熱點(diǎn)，但是它在AF發(fā)病機(jī)制中的作用仍然尚不清楚。目前已有研究者對(duì)AF患者和健康對(duì)照組進(jìn)行全基因組分析，共檢測(cè)到14 215個(gè)circRNA表達(dá)，其中28個(gè)出現(xiàn)差異性表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)其中2個(gè)circRNA hsa_circ_0000075和hsa_circ_0082096可能通過(guò)TGF-β信號(hào)通路參與了AF的發(fā)病機(jī)制[24]。通過(guò)RNA序列分析在對(duì)陣發(fā)性AF和永久性AF患者左房活檢中circRNA表達(dá)譜時(shí)發(fā)現(xiàn)，circRNA還可以作為miRNA的海綿調(diào)控機(jī)制在陣發(fā)性AF發(fā)展為永久性AF過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。我們?cè)谘芯縞ircRNA對(duì)AF作用時(shí)，還應(yīng)分析相互作用的miRNA和mRNA的生物學(xué)功能，這可能為AF發(fā)病機(jī)制提供新視角。

目前，circRNA在癌癥領(lǐng)域中被研究的最廣泛，它被認(rèn)為在癌癥診斷、治療及預(yù)測(cè)預(yù)后中具有重要的價(jià)值[25]。目前，在心血管領(lǐng)域中circRNA的研究較少，尤其是在AF中仍然處于初步階段，已有研究提出circRNA可以作為AF診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物，這預(yù)示著其在AF診治中的具大潛力。

3 討論

非編碼RNA與AF發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且它還可以充當(dāng)AF的生物標(biāo)志物。與標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物相比，非編碼RNA作為的生物化學(xué)性質(zhì)更具穩(wěn)定性和樣品的靈活保存條件，并提高了靈敏度和特異性。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)和生物信息學(xué)的迅猛發(fā)展，非編碼RNA逐漸登上歷史的舞臺(tái)，我們應(yīng)當(dāng)借助技術(shù)的發(fā)展，對(duì)非編碼RNA與AF進(jìn)行深入研究，為心血管疾病的防治提供新方法、新途徑和新靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2020-03-25）