一例非典型發(fā)作的輸入性惡性瘧原蟲病例

朱名超 朱 婭

(1.天門市第一人民醫(yī)院檢驗科，湖北天門 431700；2.天門市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖北天門 431700)

瘧疾是一種嚴(yán)重危害人類健康的蟲媒病，曾造成世界大流行，是全球廣泛關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題，近年來，由于我國大力實施抗瘧舉措，截至2017年全國首次實現(xiàn)了無本地感染瘧疾病例(張麗等, 2018)。但由于勞務(wù)輸出、旅游、經(jīng)商等人口流動頻繁，境外輸入性瘧疾病例呈逐年上升趨勢，且以惡性瘧居多(湯林華，2010)，在非流行區(qū)，輸入性惡性瘧正對人們健康造成嚴(yán)重威脅(Gonzalezetal., 2009; Mascarelletal., 2009; D′Ortenzioetal., 2010)，因其流行病學(xué)意義重要應(yīng)引起高度重視?，F(xiàn)對2019年12月27日，湖北省天門市1 例輸入性惡性瘧病例的流行病學(xué)資料報告如下。

1 病例信息

患者，男，65歲，湖北省天門市干驛鎮(zhèn)古老村人，2019年12月27日下午因不明原因發(fā)熱而就診，門診以“上呼吸道感染感染，發(fā)熱待查”收治入院，入院時體溫最高39 ℃，伴頭痛、乏力等癥狀，查體：體溫(T)：38.1 ℃，呼吸(R)：20次/min，心率(P)：88次/min，血壓(B)：130/80 mmHg?；颊呙嫔n白，精神萎靡，神志較清楚，心律齊，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，患者無惡心、嘔吐，無腹痛腹瀉等癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)腹部有長約8 cm陳舊性手術(shù)疤痕，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下未觸及，腸鳴音正常，雙下肢無水腫。既往史：患者2005年上半年因摔傷致脾破裂有脾臟切除手術(shù)病史，2019年11月份在非洲工作時出現(xiàn)發(fā)熱，當(dāng)?shù)卦\斷為瘧疾，給予抗瘧藥治療，具體藥物和蟲種不詳，有風(fēng)濕病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史，否認(rèn)冠心病、高血壓、糖尿病史，否認(rèn)食物藥物過敏史。

2019年12月27日患者入院前門診檢查，血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)5.02× 109/L，紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)3.91× 1012/L，血紅蛋白(HGB)130 g/L，血小板計數(shù)(PLT)81× 109/L，中性粒細(xì)胞絕對值(NEU#)4.26× 109/L，中性粒細(xì)胞比率(NEU%)84.4%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值(EOS#)0.07× 109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比率(EOS%)1.3%，C-反應(yīng)蛋白53.29 mg/L，提示感染血象。電解質(zhì)：鉀離子3.43 mmol/L，鈉離子132.7 mmol/L，總鈣2.02 mmol/L，總二氧化碳21.8 mmol/L，血清鐵2.4 μmol/L，鎂離子0.6 mmol/L，磷0.83 mmol/L，均較正常值偏低。肝功能中總蛋白51.15 g/L，白蛋白28.5 g/L，其余未見明顯異常。流感病毒抗原檢測：陰性。金標(biāo)法瘧疾快速診斷試劑(RDT)檢測：有3條檢測線同時顯色，惡性瘧原蟲Plasmodiumfalciparum陽性，但不排除同時感染其他3種瘧原蟲(三日瘧、卵形瘧、間日瘧)(圖1)，瘧原蟲顯微鏡鏡檢：找到大量瘧原蟲環(huán)狀體，厚片計數(shù)蟲體密度約為6 872個/μL，蟲體較小，環(huán)纖細(xì)，約占整個紅細(xì)胞直徑的1/5，核緊密，呈紫紅色，一個瘧原蟲的環(huán)上可見1～2個核，常為2個(圖2-A)；胞漿呈藍(lán)色，量少，蟲體?？拷?xì)胞的邊緣，被寄生的紅細(xì)胞不脹大，有的甚至縮小，一個紅細(xì)胞內(nèi)可寄生2個或2個以上蟲體(圖2-B)；厚血膜上蟲體呈逗號狀、感嘆號，核與胞漿均較小，蟲體較多，常呈現(xiàn)“滿天星”現(xiàn)象。查見瘧原蟲蟲體立即上報醫(yī)院公共衛(wèi)生科，按照傳染病上報流程報天門市疾病預(yù)防控制中心，疾控中心接到疫情報告即可派遣傳染科醫(yī)務(wù)人員將抗瘧藥(蒿甲醚及磷酸哌喹片)送至本院，患者接受雙氫青蒿素哌喹片口服藥物治療，服藥2 h后，患者發(fā)熱癥狀緩解。湖北省疾控中心PCR鑒定結(jié)果為：惡性瘧原蟲。

圖2 瘧原蟲環(huán)狀體(吉氏染色，×1 000)

12月28日清晨復(fù)查血常規(guī)：WBC 3.58× 109/L，RBC 3.81× 1012/L，HGB 125 g/L，PLT 77× 109/L，NEU# 2.01× 109/L，NEU% 56.4%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值(EOS#)0.09× 109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比率(EOS%)1.8%，C-反應(yīng)蛋白(CRP)31.73 mg/L，患者出現(xiàn)輕度貧血，血小板進(jìn)一步減少，但CRP降低。繼續(xù)用藥觀察，12月30日再次復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.96× 109/L，RBC 3.46× 1012/L，HGB 113 g/L，PLT 79× 109/L，NEU# 1.80× 109/L，NEU% 36.8%，單核細(xì)胞絕對值(MON#)0.80×109/L，單核細(xì)胞比率(MON%)16.1%，EOS#0.80×109/L，EOS%8.70%，CRP 8.63 mg/L，患者嗜酸性粒細(xì)胞絕對值和比例均增高，貧血進(jìn)一步加重，但血小板回升，CRP逐漸恢復(fù)正常，說明病情逐漸恢復(fù)正常。復(fù)查瘧原蟲，鏡檢仍然可見大量瘧原蟲環(huán)狀體，但環(huán)消失，只剩裸核?；颊呤褂秒p氫青蒿素哌喹片治療，總劑量為8片，每次服2片(每片含雙氫青蒿素40 mg和磷酸哌喹0.32 g)，每天2次，2天為一療程。治療一個療程結(jié)束后，發(fā)熱癥狀已完全消失，但鏡檢仍可查見瘧原蟲，強(qiáng)化一個療程用藥后，再次復(fù)檢瘧原蟲鏡檢陰性，患者要求出院，囑其一周后復(fù)查瘧原蟲及血常規(guī)，擬進(jìn)一步跟蹤隨訪。

2 討論

惡性瘧原蟲引起的瘧疾癥狀常無典型的周期性高熱寒戰(zhàn)，癥狀變化迅速，病情較重，重癥惡性瘧高達(dá)10%左右，病死率接近1%(Maceetal., 2017); 確診時間較長，據(jù)報道(張紅衛(wèi)等，2010)，輸入性惡性瘧患者平均確診天數(shù)為(5.9±8.6)d，24 h內(nèi)確診的僅占21.4%，最長者可達(dá)60 d，易延誤病情，導(dǎo)致患者死亡，并有可能造成繼發(fā)傳播。隨著國家“一帶一路”倡議的實施和全球一體化經(jīng)濟(jì)的推進(jìn)，我國勞務(wù)輸出與國際交流日益頻繁(曹園園等，2018)，導(dǎo)致輸入性瘧疾病例居高不下(曹俊等，2018)。

本例患者為非洲安哥拉梅龍蓋外出務(wù)工回鄉(xiāng)人員，流行病學(xué)跟蹤調(diào)查，患者在回國前兩周(11月份)出現(xiàn)過瘧疾發(fā)病，于非洲當(dāng)?shù)刂委煱Y狀消失后回國，回國后12月22日出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等不適癥狀，當(dāng)做普通感冒治療，自服口服感冒藥治療5 d，具體藥物不詳，效果不佳，于12月27日就診于天門市第一人民醫(yī)院，門診醫(yī)生開具流感抗原和瘧原蟲鏡檢檢查，瘧原蟲快速診斷RDT陽性，顯微鏡檢查見瘧原蟲環(huán)狀體，立即口服雙氫青蒿素哌喹片治療，患者血樣送至湖北省疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行PCR分型檢測最終結(jié)果為惡性瘧原蟲?；颊甙l(fā)病過程中血常規(guī)發(fā)生了一系列規(guī)律性變化：發(fā)病時PLT減少，中性粒細(xì)胞和CRP增高，發(fā)病第2 d出現(xiàn)RBC和HGB降低，PLT更低，CRP有所降低，治療一個療程后，貧血和PLT減少繼續(xù)存在，CRP逐漸恢復(fù)正常，嗜酸性粒細(xì)胞開始增多，單核增多。嗜酸性粒細(xì)胞增多常見于寄生蟲感染，其與Ⅰ型超敏反應(yīng)密切相關(guān)，而瘧疾發(fā)病為Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)，本例瘧疾發(fā)病初期患者嗜酸性細(xì)胞不增高，分析原因可能是瘧疾發(fā)作期，機(jī)體處于應(yīng)激狀況，腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞減少(朱名超等，2018)，后期患者發(fā)熱緩解，嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)性回升。同時原蟲代謝產(chǎn)物、蟲體蛋白及紅細(xì)胞碎片進(jìn)入血流被單核細(xì)胞吞噬，因而引起單核細(xì)胞增多?；颊哓氀鸩郊又?，原因表現(xiàn)為以下幾個方面：(1)惡性瘧原蟲寄生于各期紅細(xì)胞內(nèi)(諸欣平等，2016)，可直接造成RBC破壞，(2)吞噬大量紅細(xì)胞導(dǎo)致脾亢，(3)免疫病理損傷，瘧原蟲寄生可導(dǎo)致隱蔽抗原暴露，產(chǎn)生自身抗體破壞紅細(xì)胞，(4)造成骨髓造血功能受抑，從而導(dǎo)致患者RBC和HGB降低，同時大量瘧原蟲侵入骨髓，引起骨髓的抑制加強(qiáng)，導(dǎo)致巨核細(xì)胞增殖受限而導(dǎo)致PLT減少。

患者治療2 d后，RDT仍陽性，但鏡檢發(fā)現(xiàn)蟲體形態(tài)發(fā)生重大變化，紅細(xì)胞內(nèi)的瘧原蟲只剩裸核，胞漿消失，是否此種蟲體已無分裂增殖能力，或者可能為死亡蟲體，未見此方面的報道，因此有待進(jìn)一步證實?；颊咴?1月份曾有過瘧疾發(fā)作，未經(jīng)正規(guī)治療，12月份回國后，再次出現(xiàn)瘧疾發(fā)作，可能與宿主抵抗力和特異性免疫力低下及瘧原蟲的抗原變異有關(guān)(諸欣平等，2016)，本例患者為老年患者，雖無基礎(chǔ)疾病，但之前有過瘧疾發(fā)作史，患者肝功能顯示總蛋白、白蛋白降低明顯，存在免疫力低下的危險因素，加之電解質(zhì)紊亂和前期不規(guī)范的抗瘧治療，推斷是否存在瘧原蟲抗原變異的可能，針對惡性瘧再燃者應(yīng)采取正規(guī)足夠劑量和療程的抗瘧疾治療。

同時，瘧原蟲感染還可導(dǎo)致部分人群引起過激免疫應(yīng)答，繼而釋放出大量的代謝產(chǎn)物和炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損形成微血栓，從而發(fā)生廣泛的微循環(huán)障礙(王巖等，2014)，這可能是引起患者D-二聚體(D-dimer)升高的主要原因。但隨著患者體內(nèi)瘧原蟲被清除，免疫應(yīng)答恢復(fù)正常，微血栓可自行消除。瘧原蟲致病力的強(qiáng)弱與侵入的蟲種、數(shù)量和人體免疫狀態(tài)有關(guān)，當(dāng)原蟲密度大于100 000 個/μL時，可導(dǎo)致患者死亡(魏義勝等，2014)，本例患者原蟲密度約6 872 個/μL，密度已較高，需引起重視，因此在瘧原蟲治療中，原蟲密度的計算，是及時發(fā)現(xiàn)和處置瘧疾病例的先決條件和基本保障(王巖等，2014)。

綜合分析，該患者發(fā)病應(yīng)屬于惡性瘧疾非典型性發(fā)作，其原因如下：一是在境外發(fā)病時未進(jìn)行規(guī)范治療，患者亦未全程服藥或間斷治療，導(dǎo)致發(fā)作不規(guī)律；二是患者治療后未進(jìn)行追蹤隨訪；三是醫(yī)療機(jī)構(gòu)對輸入性瘧疾警惕性不高，容易漏診；四是患者對瘧疾防病意識不強(qiáng)。針對以上原因，提出以下建議：一是加強(qiáng)對勞務(wù)輸出境外人員特別是到非洲等有惡性瘧流行國家和地區(qū)人員的疾病檢疫力度，同時加強(qiáng)對這些人員進(jìn)行防瘧知識的宣教，做好自我防護(hù)。二是建立出入境人員特殊傳染病檢疫病例檔案，做好輸入性惡性瘧篩査和管理，建立監(jiān)測預(yù)警機(jī)制，根據(jù)流行病學(xué)史及時發(fā)現(xiàn)病人。三是按照我國消除瘧疾“1-3-7”定點清除的工作模式(曹俊等，2013)積極做好瘧疾病人疫情報告、流行病學(xué)調(diào)查、疫點處置和病例上報工作，以減少輸入性瘧疾的漏診和誤診以及瘧疾患者再次發(fā)作或再燃發(fā)病的風(fēng)險。