澤布替尼煉成記

謝欣

北京時間11月15日清晨，中國創(chuàng)新藥企百濟神州正式對外宣布，公司自主研發(fā)生產(chǎn)的抗癌藥物澤布替尼 （英文商品名Brukinsa）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)，成為第一個在美國上市的中國自主研發(fā)抗癌新藥。

這條消息迅速刷爆了醫(yī)藥圈，到了早上10點這條消息穩(wěn)居新浪微博熱搜前十。

美國時間的11月12日，百濟神州高級副總裁閆小軍和她的團隊與美國食品藥品監(jiān)督管理局郵件確認了澤布替尼的說明書，這也是雙方關(guān)于澤布替尼本身所確認的最后一個事項。一天后，F(xiàn)DA又發(fā)來了獲批短消息的草稿，預(yù)示著澤布替尼將在幾天內(nèi)正式獲批。后面的兩天時間里閆小軍在美國的注冊團隊每天都緊盯著FDA官網(wǎng)，而她自己則在國內(nèi)化身“守夜人”的角色。

獲批消息塵埃落定的11月15日晚上，百濟神州高級副總裁汪來喝醉了。他曾以為自己不會有什么感慨，因為最艱苦的困難已經(jīng)一一突破，一切都是順理成章，然而最終當(dāng)凌晨5點看到郵件時，他依然被震到了。

百濟神州這家公司是在9年前北京的一頓飯上聊出來的。

那頓晚餐是在清華與北大之間的直隸會館約的，桌上一方是美國科學(xué)院院士王曉東、另一方是剛賣掉公司保諾科技的“中國通”美國人歐雷強（John V. Oyler）。兩人合計，于是便有了百濟神州。作為汪來的博士后導(dǎo)師，盡管王曉東的上一次創(chuàng)業(yè)因2008年美國金融風(fēng)暴而失敗，但當(dāng)他發(fā)起共同創(chuàng)業(yè)的邀請時，汪來沒有拒絕。

而王曉東可能也有著自己的執(zhí)念，11歲那年他的母親因為癌癥不幸過世。“那時候就是沒有藥唄，眼睜睜地看著死了?！痹诤髞淼囊徊考o(jì)錄片里，王曉東帶著一絲哀傷和平靜說了這個故事。

而澤布替尼確實就像是汪來的孩子，2012年的AACR（美國癌癥研究協(xié)會）大會上，汪來敏銳地發(fā)現(xiàn)了BTK抑制劑上的機會。

AACR是汪來每年都會去的會議，每次他都抱著看項目和機會的心態(tài)參會。當(dāng)時，后來大名鼎鼎的全球首款BTK抑制劑伊布替尼（Ibrutinib）還在研究階段，汪來覺得，伊布替尼是有弱點的，獵手敏銳地嗅到了機會。

簡單來說，汪來認為伊布替尼的選擇性與吸收性是兩個有待提高的環(huán)節(jié)：而選擇性越高，藥物潛在副作用就越小;吸收性越好，能進入到體內(nèi)的藥物量就會增大，從而能起到更大的療效。

在汪來的力主下，從美國回來不到兩個月后，百濟神州立項BTK抑制劑，并且提出要做更好的BTK。

澤布替尼的早期研發(fā)工作則交到了百濟神州高級副總裁王志偉所帶領(lǐng)的化學(xué)團隊手上，他的主要工作地點是百濟神州設(shè)在北京昌平生命科學(xué)園的研發(fā)中心。

與汪來不同的是，王志偉是歐雷強從保諾科技帶到百濟神州來的，更早之前王志偉曾在諾華等國外藥企做研發(fā)。

“We are the Champions”是百濟神州的研發(fā)人員們經(jīng)?；ハ嗾{(diào)侃的一句話，意思是“我們都是昌平人”，無論他們此前是在跨國藥企、本土藥企還是CRO公司（負責(zé)接外包單的合同研發(fā)公司），“昌平人”是他們在百濟的共同的新身份。

立項之初也挑戰(zhàn)過不少外部質(zhì)疑。當(dāng)時，業(yè)界針對伊布替尼的作用機制有很多說法，一些國外重要的研究者認為，伊布替尼因存在多靶點的抑制，它的效果才特別好。但王志偉團隊用小鼠做的預(yù)試驗顯示，伊布替尼不能完全專一地抑制BTK靶點，而它對其他靶點的抑制可能會引起非靶點的毒副作用。擺在百濟神州研發(fā)團隊面前的有兩條路：做一個專一性更好的只抑制BTK靶點的BTK抑制劑，或者跟隨外部說法做一個類似伊布替尼的存在多靶點抑制的產(chǎn)品。

最終王曉東拍板，百濟選擇了專一性：“我們應(yīng)該相信科學(xué)。”這句話與這個理念為百濟后來帶來了許多預(yù)料之外的幫助。

早期的化合物篩選中，王志偉和他的團隊利用一項叫作反向篩選（counter-screening）的技術(shù)，把通常耗時幾個月的工作被縮短到了以天來計算的長度，但盡管這樣，合成一個化合物，短的藥需要五六步，長的需要十幾步，最終合成出了1.5萬多個化合物。

在實驗室里，分離萃取化合物的儀器研發(fā)人員們稱為“柱子”，有人形容王志偉是每天“抱著柱子做試驗，跟柱子結(jié)婚了”。

2012年年底，王志偉和團隊篩選出了只抑制BTK靶點的化合物，這也是百濟神州成立后研發(fā)團隊所做出來的第3111個化合物，因而被命名為BGB-3111，也就是后來的澤布替尼。

“我可能是最浮夸的，志偉是特別樸實的，內(nèi)心超級強大的人?！蓖魜磉@樣評價這位親密戰(zhàn)友。與汪來的淡定不同，王志偉則坦言自己那幾天等FDA的消息“等得心急了”，而在面對外界時，平常的打扮與樸實的語言讓他滿足了大眾對一名科學(xué)家的一切想象。

但昌平的天也不總是晴天，很多事是科學(xué)家也無法掌控的，就在BGB-3111做成的前后，百濟神州面臨著被認為是公司歷史上第一次的重大危急時刻。

2012年底到2013年初，百濟神州出現(xiàn)了資金問題，汪來回憶，最困難時公司賬上只剩下幾十萬元人民幣了，“也就是說，連下個月工資都發(fā)不出來了”。

歐雷強和其他管理層的選擇是尋求外部合作，計劃把PARP抑制劑BGB-290與RAF抑制劑BGB-283兩個產(chǎn)品的海外權(quán)益賣出去，但是現(xiàn)實又補了一刀。“2012年感恩節(jié)那一天，在談合作的那家跨國藥企告訴我們，BGB-283這個項目他們不想談下去了?！彪m然還可以選擇進行融資，但這顯然是個最后的選擇，回憶起這段往事時汪來語速明顯變快，略顯激動。

“這個時間點上我不知道為什么，我對公司信心百倍，我覺得我一定能夠把他們拉回來，說服他們這個項目還能繼續(xù)做下去，因為當(dāng)時對方提出的那個點我完全不認同，我們可以說服他，因為他那個點是錯的?！?/p>

除了歐雷強和王曉東兩位公司創(chuàng)始人外，不少類似汪來這樣的科學(xué)家也走出實驗室去和投資人聊項目。2013年的1月份，歐雷強帶著汪來和另一位百濟神州的元老羅侶松博士去了英國，為了把本來都要談崩的這家跨國藥企“拉回來”，汪來改了40多遍的PPT，“當(dāng)時這可能就是我們公司存亡的關(guān)鍵，但那次真是把我改傷掉了，還落下了個毛病。”

汪來沒說到底是個什么毛病，但PPT顯然沒有白改，事情發(fā)生了神奇的逆轉(zhuǎn)，汪來不僅把這家公司拉了回來，歐雷強還拉來了德國制藥巨頭默克。王志偉形容，百濟神州“幾乎是從一個冰窟窿里又爬上來了，差點被淹死”。

但汪來并不認為那段日子是個低谷，“很多人講到百濟神州的時候都會講到我們2013年沒錢，但是在2013年沒錢的時候，我對這個公司信心百倍，我不知道為什么，我可能比較‘奇葩’一些?！?/p>

2015年3月10日，這個日子閆小軍記得特別清楚。那一天，做了20多年藥品注冊的她，第一次要帶著團隊去美國FDA總部面對面開會了，她將第一次與這個星球上最嚴(yán)格的藥品準(zhǔn)入機構(gòu)協(xié)商澤布替尼的上市注冊。

這是個pre-IND（申報臨床試驗之前）的溝通會，通常多數(shù)是通過電話或書面回復(fù)完成，但FDA難得給了個面對面的機會。

2015年時，百濟神州在美國還沒有注冊團隊，閆小軍和她的團隊孤零零地在華盛頓反復(fù)針對FDA可能問的問題做著預(yù)演，對申請文件一遍一遍修改，甚至曾經(jīng)把一個PPT改了40版的汪來也受不了，“你自己看吧，我快吐了?！?/p>

那一次，F(xiàn)DA出來主導(dǎo)會議的主管是一位慈祥的老太太，大概因為材料做得不錯，雙方氣氛友好。閆小軍不太緊張了，隨著臨床試驗的進展與更多的數(shù)據(jù)出爐，雙方的信任也一步步建立起來。

但FDA的嚴(yán)格也并非徒有虛名，無論是藥學(xué)還是臨床的專題會議，每次開會時間都嚴(yán)格限制在60分鐘，閆小軍和同事每年都要飛上一天多來換60分鐘的溝通時間，而如此短的時間迫使他們必須每次都要提早幾天飛到美國，花大量的時間提前預(yù)演，選好最重要的問題。

單就澤布替尼究竟是否可以用一期或二期臨床試驗數(shù)據(jù)進行申報這一問題，雙方從2016年就開始討論，雖然FDA一直覺得臨床數(shù)據(jù)不錯，但由于淋巴瘤的患者生存期較長，F(xiàn)DA一直希望用較長時間的隨訪來觀察安全性和有效性數(shù)據(jù)。直到更多更長期的數(shù)據(jù)出爐后，F(xiàn)DA在2018年8月的溝通會最終非常明確地確認，可以使用一個全球一期加中國的二期臨床試驗數(shù)據(jù)作為加速審批的申報依據(jù)。

主要使用中國臨床試驗數(shù)據(jù)來支持美國注冊上市，這對于FDA來說是極少見的。而在一開始，F(xiàn)DA是拒絕的。而在整個團隊的努力下，澤布替尼曾先后獲得FDA授予的“孤兒藥認定”“快速通道”“突破性療法認定”“優(yōu)先審評”等4項特殊認定，可謂是集齊了FDA對于藥品加速審評的“四大滿貫”，曾備受詬病的中國臨床試驗數(shù)據(jù)也順利通過了FDA的現(xiàn)場核查。

獲批不到一周，澤布替尼正式開始在美國進行商業(yè)銷售。價格上，澤布替尼也毫不示弱，30天12935美元的售價與伊布替尼相同，它將在大洋彼岸正式向有“上帝的禮物”之稱的伊布替尼發(fā)起挑戰(zhàn)。