腸道菌群與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

王赫，史新龍，李晶晶，朱成章，路繼永，王帥，王濤，杜斌斌，張維勝，楊熊飛

（甘肅省人民醫(yī)院 肛腸科，甘肅 蘭州 730000）

近年來(lái)，結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）的發(fā)病和病死率均出現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，無(wú)論在男性或女性中，CRC的新發(fā)病例數(shù)均位列前三[1]。CRC的發(fā)生和發(fā)展因素較為復(fù)雜，已知的相關(guān)因素有環(huán)境（如吸煙和高脂飲食等）、遺傳（如結(jié)直腸息肉）、免疫和內(nèi)分泌等[2]，但上述各種因素仍未能明確CRC的病因和發(fā)病機(jī)制。人類(lèi)腸道微生物群是一種極為復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，定植在結(jié)直腸中的腸道菌群是維持腸道微生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定的重要組成成分，其數(shù)量超過(guò)100萬(wàn)億，在人體內(nèi)直接或間接參與了免疫調(diào)節(jié)、物質(zhì)代謝和消化吸收等過(guò)程，在保護(hù)腸黏膜、維持腸道穩(wěn)態(tài)和機(jī)體正常功能以及抵抗疾病等方面具有重要作用[3]。腸道菌群組分高度依賴于宿主生活和飲食習(xí)慣，也與宿主基因型相關(guān)，因此個(gè)體間差異極大，所以對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)、物質(zhì)代謝或致癌作用的機(jī)制也不盡相同。研究[4]發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)與CRC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，腸道菌群隨著宿主的生活和飲食習(xí)慣進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，當(dāng)其結(jié)構(gòu)和功能受到破壞時(shí)，可以通過(guò)破壞腸黏膜上皮細(xì)胞、參與宿主機(jī)體代謝和產(chǎn)生致癌物質(zhì)等方式增加異常隱窩病灶，最終誘發(fā)結(jié)直腸息肉和癌變。而結(jié)直腸手術(shù)又可損害腸屏障功能,導(dǎo)致術(shù)后腸道細(xì)菌易位[5]。除此之外，益生菌可通過(guò)降低腸道內(nèi)潛在致病菌的豐度，糾正腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的紊亂以降低CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]。全面了解腸道菌群與CRC的關(guān)系，可為CRC的生物預(yù)防與治療提供理論依據(jù)?，F(xiàn)就腸道菌群與CRC關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸道菌群概述

人體腸道微環(huán)境中生存著病毒、細(xì)菌、真菌等種類(lèi)繁多且數(shù)量龐大的微生物群，其中約有10萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌定植在腸道，其所占比例最高，共同構(gòu)成腸道菌群，主要包括擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、疣微菌門(mén)和變形菌門(mén)等[7]。這些細(xì)菌大致可分為3類(lèi)，即共生菌、中間菌和致病菌。根據(jù)腸道菌群的數(shù)量，又可將其分為優(yōu)勢(shì)和次要菌群，優(yōu)勢(shì)菌群（≥107～108cfu/g）包括擬桿菌屬、雙歧桿菌屬和梭菌屬等；次要菌群（＜107cfu/g），包括鏈球菌和大腸桿菌等[8]。腸道內(nèi)菌群以一定比例組合，既相互制約又相互依存，在質(zhì)與量上保持動(dòng)態(tài)平衡，共同維持人體微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定。當(dāng)機(jī)會(huì)致病菌異常富集或致病菌異常入侵時(shí)可引起菌群失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與人體自身免疫性疾病[9]、代謝性疾病[10]甚至認(rèn)知障礙性疾病[11]等有關(guān)。

腸道菌群對(duì)宿主的影響主要為以下幾點(diǎn)：⑴ 增強(qiáng)腸黏膜屏障功能：共生菌可促進(jìn)腸黏膜相關(guān)淋巴組織發(fā)育成熟、產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而抵抗或抑殺致病菌[12]；⑵ 參與物質(zhì)代謝：參與蛋白質(zhì)和膳食纖維等物質(zhì)代謝，為宿主提供必需氨基酸和能量，此外，還可以提供必須的酶參與維生素的合成[13]；⑶ 菌群“腦-腸”軸理論：腸道菌群可通過(guò)各種信號(hào)通路（如神經(jīng)信號(hào)通路、5-羥色胺和色氨酸代謝通路等）或代謝產(chǎn)物影響胃腸道或大腦功能[14]；⑷ 抗腫瘤作用：特異性腸道共生菌及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和功能起到抑制腫瘤的效果[15]，同時(shí)還可提高抗腫瘤藥物的療效。

2 腸道菌群與CRC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及機(jī)制

已有研究[16]表明幽門(mén)螺桿菌可減弱胃黏膜的保護(hù)作用，進(jìn)而使胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生惡變，然而結(jié)直腸癌與腸道微生物的關(guān)系至今尚未明確。Thomas等[17]應(yīng)用宏基因組學(xué)分析健康人群和CRC患者腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，CRC患者樣本中微生物豐度明顯升高。研究[18]發(fā)現(xiàn)富集的擬桿菌屬、雙歧桿菌和大腸埃希菌等會(huì)增加CRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而雙歧桿菌、乳酸桿菌和產(chǎn)丁酸鹽的菌種卻有利于腸黏膜保護(hù)、抗炎和抑癌等。常見(jiàn)腸道菌群在CRC發(fā)生中的作用見(jiàn)表1。

表1 腸道微生物的功能和對(duì)CRC發(fā)生發(fā)展的影響Table1 Functions of intestinal microorganisms and their influences on the occurrence and development of CRC

2.1 腸道菌群通過(guò)免疫調(diào)節(jié)與炎癥反應(yīng)影響CRC的發(fā)生發(fā)展

腸道菌群失調(diào)可通過(guò)免疫應(yīng)答參與腫瘤的形成，如腫瘤內(nèi)的炎癥環(huán)境通過(guò)激活SAT3HE和NF-кB信號(hào)傳導(dǎo)并上調(diào)促增殖和細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)基因等方式促進(jìn)癌癥發(fā)展[19]。Wampach等[20]研究發(fā)現(xiàn)順產(chǎn)嬰兒可通過(guò)母體縱向獲得擬桿菌屬和雙歧桿菌屬等有益菌群，并且這些菌群與腸道脂多糖（LPS）的合成密切相關(guān)，LPS可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)引起TNF-α和IL-18等炎性因子升高；而剖腹產(chǎn)嬰兒體內(nèi)卻缺乏這一類(lèi)菌群，從而影響免疫功能，表明腸道菌群在機(jī)體免疫系統(tǒng)形成階段至關(guān)重要。脆弱擬桿菌（bacteroides fragilis）和攜帶pks基因組的大腸桿菌可誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷，觸發(fā)Th17/IL-17免疫應(yīng)答，促進(jìn)細(xì)胞癌變[21]。Mori等[22]通過(guò)比較健康人群與CRC患者的腸道菌群豐度發(fā)現(xiàn)，CRC患者腸道中致病性大腸桿菌、脆弱擬桿菌和具核梭桿菌（fusobacterium nucleatum，F(xiàn)n）等相對(duì)豐度明顯升高，而有益于維持腸道健康的產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌相對(duì)豐度卻明顯降低。產(chǎn)腸毒素脆弱類(lèi)桿菌和Fn等致病菌侵入結(jié)腸上皮細(xì)胞后，可減弱淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷活性，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的免疫逃逸能力。

腸道菌群還可通過(guò)引起慢性炎癥進(jìn)而引發(fā)組織損傷并產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使上皮細(xì)胞DNA損傷逐漸累積，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞癌變。腸道菌群失調(diào)介導(dǎo)的慢性炎癥主要與免疫細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如IL-6、IL-17、IL-23和TNF-α等）有關(guān)，在促進(jìn)血管形成、抑制腫瘤免疫反應(yīng)的同時(shí)參與腫瘤增殖。此外，腸道菌群還可激活TLR促進(jìn)IL-1β和TNF-α等物質(zhì)表達(dá)并產(chǎn)生COX-2，進(jìn)而介導(dǎo)前列腺素E2合成、促進(jìn)炎癥反應(yīng)和腫瘤形成。Uronis等[23]發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎的小鼠在腸微生物失調(diào)后可出現(xiàn)向結(jié)腸癌的演變，而無(wú)菌小鼠則少有此演變過(guò)程，其原因可能是腸道菌群失調(diào)后炎癥反應(yīng)通過(guò)髓樣分化因子88/Toll樣受體信號(hào)通路得到促進(jìn)，而炎癥反應(yīng)與CRC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Sun等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與正常腸上皮組織相比，結(jié)直腸癌患者腸道中Fn豐度顯著升高，F(xiàn)n的毒性因子可通過(guò)黏附素Fad-A與E-鈣黏蛋白（E-cadherin）結(jié)合，激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路（Wnt/β-catenin），增加炎性細(xì)胞因子（如IL-6、IL-8、TGF-β和TNF-α等），誘導(dǎo)局部炎癥，刺激結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖[25]。此外，Bullman等[26]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中Fn等致病菌群可隨癌細(xì)胞同時(shí)轉(zhuǎn)移，F(xiàn)n可與其他種屬細(xì)菌共同作用促進(jìn)CRC的肝轉(zhuǎn)移。Mima等[27]前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中Fn-DNA的數(shù)量與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移情況和患者術(shù)后生存期等呈正相關(guān)。此外，Tsoi等[28]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌和腺瘤組織中，厭氧鏈球菌與腸上皮細(xì)胞TLR2和TLR4相互作用，可提高活性氧（ROS）水平并促進(jìn)膽固醇合成和細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。Wong等[29]使用健康人和CRC患者的糞菌混合物分別喂養(yǎng)低菌和無(wú)菌小鼠，結(jié)果顯示CRC糞菌移植后可激活腸黏膜免疫并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和癌變。而Malik等[30]研究發(fā)現(xiàn)IL-33促進(jìn)產(chǎn)生的IgA有利于維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，從而間接限制CRC的發(fā)生。

2.2 腸道菌群通過(guò)基因毒性反應(yīng)影響CRC的發(fā)生發(fā)展

有研究[31]認(rèn)為結(jié)直腸的發(fā)生發(fā)展主要沿腺瘤-CRC軸進(jìn)行，即正常腸黏膜上皮異型增生、腺瘤、CRC。除少數(shù)生殖細(xì)胞突變可引起CRC外，多數(shù)CRC主要由2種分子途徑致?。孩?APC、KRAS、Wnt、MYC、p53和MAPK沿腺瘤-癌序列發(fā)生突變形成CIS通路；⑵ MMR基因突變形成MSI通路。通過(guò)突變累積和表觀遺傳變化、腫瘤抑制基因喪失和癌基因功能增強(qiáng)最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。結(jié)合此發(fā)展進(jìn)程與腸道菌群的變化關(guān)系有兩種假說(shuō)：⑴ 2011年Sears等[32]提出“alpha-bug”假說(shuō)，認(rèn)為脆弱擬桿菌（bacteroides fragilis，ETBF）等主要致病菌可導(dǎo)致腸道菌群重構(gòu)并引起相關(guān)的基因毒性反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞增生或異型增生，最終導(dǎo)致CRC發(fā)生；⑵ 2012年Tjalsma等[33]提出“driver-passenger模型”假說(shuō)，認(rèn)為腸道內(nèi)繁殖的驅(qū)動(dòng)致病菌（bacteria driver）可產(chǎn)生基因毒素，誘發(fā)炎癥反應(yīng)并引起腸道微環(huán)境改變，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)菌群豐度增加，進(jìn)一步促進(jìn)CRC的發(fā)生。由此可見(jiàn)，腸道菌群可在一定程度上影響遺傳和表觀遺傳，菌群失調(diào)可導(dǎo)致發(fā)育延遲、腫瘤生長(zhǎng)和形成侵襲性癌。機(jī)體內(nèi)外環(huán)境改變（如年齡、生活習(xí)慣、精神、代謝和使用抗生素等）均會(huì)造成腸道內(nèi)菌群改變，使有益菌減少、有害菌增殖、中性菌移位甚至優(yōu)勢(shì)菌群和次要菌群比例失衡等，從而改變細(xì)胞癌變進(jìn)程。

2.3 腸道菌群通過(guò)代謝產(chǎn)物影響CRC的發(fā)生發(fā)展

在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，腸道菌群的代謝產(chǎn)物也起到重要作用。腸道內(nèi)產(chǎn)生的氨類(lèi)、胺類(lèi)、酚類(lèi)、和硫化氫等化合物可通過(guò)組織細(xì)胞慢性炎癥和DNA損傷參與CRC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[34]。Louis等[35]研究發(fā)現(xiàn)丙酸酯、丁酸酯和短鏈脂肪酸乙酸酯在抑制炎癥和細(xì)胞癌變過(guò)程中起到重要作用，其他微生物代謝產(chǎn)物（如繼發(fā)性膽汁酸等）可在促進(jìn)癌癥發(fā)生方面起作用，說(shuō)明腸道菌群及其代謝產(chǎn)物同時(shí)具有抗炎和抗癌雙重作用。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物還可引起膽汁酸代謝紊亂，導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)并產(chǎn)生活性氧族代謝物，進(jìn)而引起慢性炎癥和細(xì)胞DNA損傷，增加抑癌基因和癌基因突變的概率[36]。Nguyen等[37]研究發(fā)現(xiàn)CRC患者糞便中7α-脫羥基梭菌濃度升高，7 α-脫羥基梭菌可促進(jìn)生成次級(jí)膽汁酸，而次級(jí)膽汁酸水平升高又可導(dǎo)致腸道菌群紊亂。此外，在腸道細(xì)菌酶的作用下，膽汁酸可產(chǎn)生致癌性代謝產(chǎn)物（如刺激膽汁酸、硫化氫和活性氧族等）[38]。Ridlon等[39]研究發(fā)現(xiàn)，一種梭狀芽胞桿菌（C.scindens）可以將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為具有促腫瘤作用的毒性產(chǎn)物。一些具有抑癌作用的代謝產(chǎn)物也起到重要作用，如乙酸、丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸可通過(guò)抑制抗凋亡Bcl-2，使原天冬氨酸酶轉(zhuǎn)化為活性半胱天冬酶并與過(guò)氧化氫和亞硝胺等促癌物質(zhì)結(jié)合；丁酸鹽可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和增強(qiáng)腸上皮屏障完整性來(lái)抑制癌變[40]。

腸道菌群中，除致病菌可促進(jìn)CRC發(fā)生外，一些益生菌（如枯草芽孢桿菌、酪酸梭狀芽孢桿菌和丁酸梭菌等）還可通過(guò)減緩炎癥反應(yīng)、改善免疫穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)細(xì)胞擴(kuò)增等方式抑制CRC的發(fā)生[41]。

3 腸道菌群在CRC診斷中的應(yīng)用

目前，CRC的檢查方法仍主要是血腫瘤標(biāo)志物、糞便隱血檢測(cè)（fecal occult blood testing，F(xiàn)OBT）和電子結(jié)腸鏡檢查。2014年，Zackular等[42]首次提出將腸道微生物作為CRC篩查的方法。糞便微生物檢測(cè)作為一種無(wú)創(chuàng)非侵入性的腫瘤篩查方式，其發(fā)展前景極大。Xie等[43]研究發(fā)現(xiàn)糞便中共生梭菌（clostridium symbiosum，Cs）是CRC微生物檢測(cè)的有效方法之一，并且與糞便中Fn、免疫組化和血腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)合用時(shí)對(duì)檢測(cè)能力有極大提升。此外，Nakatsu等[44]研究發(fā)現(xiàn)某些病毒可影響腸道菌群的穩(wěn)態(tài)進(jìn)而促進(jìn)CRC的發(fā)生發(fā)展，因此，對(duì)CRC腸道微生物的檢測(cè)不因局限于細(xì)菌，還應(yīng)擴(kuò)展到真菌或病毒等更廣泛的微生物群體。然而，受限于地域人群、檢測(cè)技術(shù)和腸道菌群結(jié)構(gòu)差異等諸多因素影響，通過(guò)糞便中微生物篩查CRC的方法仍有待進(jìn)一步研究完善。

4 腸道菌群在CRC治療中的應(yīng)用

4.1 腸道菌群在放、化療中的作用

放療、化療和手術(shù)是腫瘤治療的三大手段。放射治療在直接損傷腫瘤細(xì)胞DNA的同時(shí)，也能通過(guò)產(chǎn)生氧自由基（reactive oxygen species，ROS）間接破壞腫瘤DNA；此外，放射線對(duì)非靶細(xì)胞產(chǎn)生的非靶向作用也能進(jìn)一步造成DNA繼發(fā)損傷[45]。研究[46]表明，腫瘤患者腸道菌群的變化與放療密切相關(guān)，放射線影響腸道內(nèi)菌群分布的同時(shí)，菌群本身也對(duì)腸道組織和細(xì)胞的放射敏感性有一定的調(diào)節(jié)作用。Ferreira等[47]發(fā)現(xiàn)，放射線能夠誘導(dǎo)腸隱窩中細(xì)胞凋亡，在破壞腸黏膜屏障的同時(shí)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)（如放線菌和桿菌豐度上升、梭狀芽孢桿菌豐度下降），從而增加放射性腸炎等其他并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而益生菌和益生元等則符合腸道輻射防護(hù)劑的標(biāo)準(zhǔn)，能調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及其代謝功能，增強(qiáng)放療患者腸道抗氧化能力，可有效緩解放療引起的腸道損傷[48]。

腸道菌群對(duì)CRC化療的影響表現(xiàn)為提高或降低化療療效和介導(dǎo)耐藥或毒性反應(yīng)。Alexander等[49]用“TIMER”概括腸道菌群影響腫瘤化療的機(jī)制，即菌群移位（translocation）、免疫調(diào)節(jié)（immunomodulation）、代謝（metabolism）、酶降解（enzymatic degradation）、多樣性降低和菌群失調(diào)（reduced diversity and ecological variation），其中免疫調(diào)節(jié)、代謝和酶降解與影響CRC 化療機(jī)制關(guān)系密切。Deng 等[50]研究發(fā)現(xiàn)CRC患者手術(shù)后腸道菌群多樣性顯著降低，擬桿菌和厚壁菌的豐度也同時(shí)降低；而在化療病人中發(fā)現(xiàn)薩特氏菌、殊異韋榮菌等一些特定菌株與化療相關(guān)，提示一些腸道細(xì)菌可能與化療抗性存在關(guān)聯(lián)。Yu等[51]研究發(fā)現(xiàn)CRC化療后復(fù)發(fā)患者腫瘤組織中Fn異常富集，且與腫瘤臨床病理學(xué)特征相關(guān)，提示Fn可能與CRC化療耐受有關(guān)。之前研究[26]亦證實(shí)，甲硝唑在減少Fn數(shù)量的同時(shí)，還能使腫瘤縮小，提示Fn陽(yáng)性的CRC患者化療前應(yīng)用抗-Fn或者抗自噬治療，可能會(huì)增強(qiáng)化療效果。Roy等[52]研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物的組成、形狀、生理和基因表達(dá)可被細(xì)胞毒性化療藥物誘導(dǎo)而改變，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)藥物代謝的影響。其他研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可增強(qiáng)CpG寡核苷酸和鉑類(lèi)等藥物的化療效果，并且化療期間腸道內(nèi)菌群穩(wěn)態(tài)的改變可引起腸黏膜炎癥[53]。Iida等[54]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群能輔助鉑類(lèi)抗腫瘤藥物激活腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS），從而增強(qiáng)鉑類(lèi)藥物殺傷腫瘤細(xì)胞DNA的作用。此外，化療期間補(bǔ)充益生菌和益生元等腸道有益菌可降低活性氧含量和促炎性因子活性、加強(qiáng)腸上皮細(xì)胞間聯(lián)系、降低腸壁通透性、促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分泌黏液和促進(jìn)腸上皮細(xì)胞自我修復(fù)等，從而阻止致病菌和毒素等對(duì)腸黏膜的損害，緩解菌群失調(diào)，降低化療相關(guān)副反應(yīng)（如黏膜炎相關(guān)腹瀉、惡心、嘔吐和骨髓移植等）的發(fā)生[55]。

4.2 腸道菌群在免疫治療中的作用

近年來(lái)免疫治療成為結(jié)直腸腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，目前臨床應(yīng)用的療法主要包括細(xì)胞過(guò)繼性T細(xì)胞治療（adoptive T cell therapy，ACT）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）。雖然免疫治療可有效改善多數(shù)CRC患者的預(yù)后，但其臨床療效和不良反應(yīng)卻存在顯著的個(gè)體差異。調(diào)節(jié)腸道菌群能使免疫治療更加安全和有效。

腸道菌群可參與腸道內(nèi)物質(zhì)代謝和免疫應(yīng)答等過(guò)程，因此微生物也能對(duì)CRC的免疫治療起到積極作用。CRC的免疫治療依賴于腸道內(nèi)益生菌（如類(lèi)桿菌和雙歧桿菌等），它們可以增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的功能、增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的積聚和啟動(dòng)，還可以提高抗PD-L1效應(yīng)從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，起到抗癌作用[56]。之前研究發(fā)現(xiàn)在全身放療的作用下，腸道細(xì)菌被誘導(dǎo)并移位至腸系膜淋巴結(jié)后通過(guò)TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而增強(qiáng)ACT的療效。近期研究[57]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的天然組成、抗生素治療或糞菌移植后的菌群改變均對(duì)ACT的療效有顯著影響，提示改變腸道菌群或可改善ACT的療效和腫瘤患者的預(yù)后。

4.3 腸道菌群在其他生物治療中的作用

根據(jù)腸道菌群與CRC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系來(lái)看，調(diào)節(jié)人體腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)或可降低CRC患病的風(fēng)險(xiǎn)。⑴ 調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)：高脂和高蛋白飲食會(huì)破壞腸道菌群平衡，多纖維飲食有利于維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)；⑵ 補(bǔ)充益生元和益生菌：低聚半乳糖和低聚果糖等益生元可以有效刺激有益共生菌群生；此外，選擇性地促進(jìn)腸道內(nèi)益生菌（如乳酸桿菌、乳球桿菌、酪酸梭菌和雙歧桿菌等）數(shù)量有利于腸道菌群穩(wěn)態(tài)的維持；⑶ 腫瘤糞菌療法（cancer fecal microbiota therapy，CFMT）：將健康人糞便中功能菌群移植入患者胃腸道內(nèi)，以此重建正常的腸道菌群，將改善CRC的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)[58]。Matson等[59]分析42例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞菌構(gòu)成后發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD-L1（PD-ligand 1）抑制劑療效明顯的患者腸道菌群中長(zhǎng)雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌（collinsella aerofaciens）和屎腸球菌高度富集，將上述菌群移植給無(wú)菌小鼠能夠顯著增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答并且抑制腫瘤生長(zhǎng)。其他研究[60]同樣證實(shí)糞菌移植能有效促進(jìn)腸道神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和腸道免疫系統(tǒng)改變，增加結(jié)腸動(dòng)力。近年來(lái)推出的糞菌干粉膠囊避免了既往通過(guò)鼻、胃管或腸鏡灌腸等糞菌移植方式給患者帶來(lái)的不適，同時(shí)也克服了冷凍菌液膠囊需低溫保存的劣勢(shì)，為CRC的臨床治療提供了新方法。

中醫(yī)藥研究方面，芪貞湯可逆轉(zhuǎn)模型小鼠腸道中擬桿菌屬和丹毒絲菌屬等致癌菌種的優(yōu)勢(shì)地位，提高益生菌（如乳酸菌屬和雙歧桿菌屬）比例從而改善腸道炎性反應(yīng)和癌細(xì)胞增生情況，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。此外，晚期結(jié)腸癌化療階段應(yīng)用健脾滲濕湯亦能增加益生菌數(shù)量，改善患者精神狀態(tài)，減輕化療不適反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量。

5 腸道菌群在CRC 預(yù)防與疾病預(yù)后中的作用

通過(guò)分析CRC患者腸道菌群結(jié)構(gòu)可以指導(dǎo)其預(yù)防以及預(yù)測(cè)其預(yù)后狀況。CRC的不同解剖部位以及發(fā)生發(fā)展的不同階段，腸道菌群的構(gòu)成也會(huì)動(dòng)態(tài)變化。Saffarian等[61]分析CRC患者腸隱窩和腸黏膜中的微生物結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn)，近端和遠(yuǎn)端CRC的菌群結(jié)構(gòu)存在明顯差異，相比于左半結(jié)腸癌患者，右半結(jié)腸癌患者腸道菌群中梭桿菌（fusobacterium）和脆弱擬桿菌（bacteroides fragilis）豐度更高，而微小微單胞菌（parvimonas micra）的豐度則明顯較低。Yachida等[62]研究發(fā)現(xiàn)，在疾病發(fā)展過(guò)程中，部分菌群（如具核梭桿菌、莫雷梭菌等）其豐度持續(xù)升高，而部分菌群（如極小鏈球菌等）卻只可在疾病早期觀察到其豐度的變化。其他研究[63]表明，腸道菌群與腫瘤預(yù)后具有相關(guān)性，具核梭桿菌、大腸桿菌和脆弱擬桿菌富集的腫瘤組織提示預(yù)后較差；而柔嫩梭菌（faecalibacterium prausnitzii,F.prausnitzii）富集的腫瘤組織則常見(jiàn)于預(yù)后較好的患者中。同一細(xì)菌富集在腸道的不同位置其預(yù)后狀況也不盡相同，對(duì)于降結(jié)腸癌、橫結(jié)腸癌和升結(jié)腸癌而言，使用奧沙利鉑的化療效果與腫瘤組織中具核梭桿菌的濃度呈正比，而這一結(jié)果卻在乙狀結(jié)腸癌與直腸癌患者中恰巧相反[64]。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，目前研究已證實(shí)腸道菌群與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群中有害菌可通過(guò)引起慢性炎癥、介導(dǎo)免疫應(yīng)答、造成DNA損傷和產(chǎn)生代謝產(chǎn)物等途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展，而有益菌在抑制細(xì)胞癌變的同時(shí)，還有利于增強(qiáng)結(jié)直腸癌放、化療和免疫治療的療效。但腸道菌群在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具體作用機(jī)制尚未明確闡明，有待進(jìn)一步深入研究，以期為今后結(jié)直腸癌的預(yù)防和診療提供新思路和新方法。