垂體瘤質(zhì)地對術(shù)后激素水平的影響

期俊輝，余澤然，劉正嶠，戴成國，倪 煒

（1） 云南省第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科，云南昆明 650021；2） 云南省腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科，云南昆明 650018）

垂體瘤源于鞍區(qū)垂體窩內(nèi)，與垂體組織、鞍隔、垂體柄、下丘腦關(guān)系密切。除少數(shù)高功能腺瘤（泌乳激素腺瘤、生長激素腺瘤外），手術(shù)是大部分垂體瘤治療的首選。手術(shù)的效果由腫瘤形狀、血供、大小、侵襲生長方向及質(zhì)地等因素決定，其中腫瘤質(zhì)地是非常重要的影響因素。質(zhì)地較硬的腫瘤，與周圍組織黏連較緊，術(shù)中對周圍組織的牽拉、損傷破壞較重，甚至為了全切腫瘤，需要切除部分周圍組織，這樣勢必對周圍組織的功能造成影響。下面就本文作者所在醫(yī)院在2014 年1 月至2019 年6 月經(jīng)手術(shù)治療、術(shù)中證實腫瘤質(zhì)地軟硬、術(shù)后病理診斷為垂體腺瘤的172 病例，分析不同質(zhì)地的垂體瘤術(shù)后激素的變化作一分析報告。

1 一般資料

1.1 臨床資料

入選病例2014 年1 月至2019 年6 月在云南省第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科和云南省腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科治療的病例，納入標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤大于1.0 cm 以上，術(shù)前激素紊亂者經(jīng)激素替代治療糾正，經(jīng)鼻蝶內(nèi)鏡、顯微鏡手術(shù)，由資歷、經(jīng)驗、技術(shù)水平相當(dāng)?shù)母吣曩Y醫(yī)師手術(shù)，無其他可導(dǎo)致垂體激素異常的疾病，有完整的病歷資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤小于1.0 cm、開顱手術(shù)者。根據(jù)質(zhì)地的不同分為兩組。質(zhì)地偏硬組（A 組） 86 例，男性42 例，女性44 例，年齡21～72 歲，平均（46.21±12.36）歲；腫瘤大小1.6～4.1 cm，平均（2.36±0.83）cm。腫瘤質(zhì)地偏軟、卒中、囊性變（B 組） 86 例，男性44 例，女性42 例，年齡22～69 歲，（47.35±15.52） 歲；腫瘤大小2.4～3.9 cm，平均（2.17±0.71） cm，見表1。

表1 A、B 兩組臨床資料（）Tab.1 Clinical data of group A and group B （）

表1 A、B 兩組臨床資料（）Tab.1 Clinical data of group A and group B （）

1.2 手術(shù)方法

術(shù)前行核磁垂體平掃+增強了解腫瘤大小、侵襲生長方向、血供、質(zhì)地，蝶鞍CT 平掃+冠矢位重建了解蝶鞍、蝶竇結(jié)構(gòu)、骨質(zhì)破壞情況，有的病例行CTA 檢查排除海綿竇區(qū)動脈瘤。術(shù)前3～6 d 常規(guī)抽空腹靜脈血查性激素6 項，甲功、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素。皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素需在上午7:00～8:00 抽血。術(shù)前垂體功能低下者補充強的松、左旋甲狀腺素糾正。全身麻醉，顯微鏡或內(nèi)鏡下經(jīng)鼻-蝶手術(shù)，術(shù)后3 d、14 d、1 月、3 月復(fù)查上述激素，激素低者用強的松、左旋甲狀腺素替代治療，根據(jù)復(fù)查激素調(diào)整替代激素用量。

1.3 隨訪及激素評價指標(biāo)

隨訪6～12 個月以上，選取對機體代謝較為重要的幾項指標(biāo)：抗利尿激素（ADH）、甲功（TSH、FT3、FT4）、皮質(zhì)醇（COR）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），比較兩組術(shù)后激素的紊亂程度、激素恢復(fù)兩方面分析。輕度紊亂：抗利尿激素（ADH） 分泌不足，中度紊亂：抗利尿激素（ADH） 不足+甲功（TSH、FT3、FT4） 或皮質(zhì)醇（COR、ACTH） 低，重度紊亂：抗利尿激素（ADH）+甲 功（TSH、FT3、FT4）+皮 質(zhì) 醇（COR） 低或伴促腎上腺皮質(zhì)激素（ADH） 低。以術(shù)后第3 天檢測值為術(shù)后激素紊亂評定[1-2]。以術(shù)后2 周、4 周、12 周激素變化評判恢復(fù)情況。抗利尿激素分泌不足的評判：煩渴、多飲、多尿，每小時尿量超過300 mL，持續(xù)3 小時以上，尿量超過4 000 mL/24 h。長期激素替代：3 個月以上仍需激素治療。甲狀腺功能減退的標(biāo)準(zhǔn):FT4 低于正常，TSH 正?；蚪档停I上腺功能減退標(biāo)準(zhǔn):早晨8:00，COR 水平降低或COR、ACTH 均低于正常值，垂體-腎上腺軸的評估以皮質(zhì)醇代替促腎上腺皮質(zhì)激素[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

分析兩組術(shù)后激素紊亂情況，不同時段激素變化，以及激素在不同時段恢復(fù)情況，用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行組間變量分析，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

腫瘤質(zhì)地較硬的A 組86 例，術(shù)后抗利尿激素（ADH） 分泌不足（輕度紊亂） 86 例（100%），ADH+TSH、FT3、FT4 或COR 分泌不足（中度紊亂） 38 例（44.2%），ADH+TSH、FT3、FT4+COR或伴ACTH 分泌不足（重度紊亂） 的有17 例（19.9%）；而腫瘤質(zhì)地較軟、卒中、囊變的B 組86例，術(shù)后激素輕、中、重度紊亂的分別為57 例（66.3%），18 例（20.8%），9 例（10.5%）。兩組對應(yīng)的各項值卡方檢驗，輕、中度紊亂P＜0.05，差異有顯著性，重度紊亂P＞0.05，無顯著差異（表2）?？估蚣に?、甲功、皮質(zhì)醇術(shù)后紊亂在A、B兩組間分析，P值＜0.05，差異顯著（表3），質(zhì)地較硬的腫瘤術(shù)后更易出現(xiàn)激素紊亂。在激素替代方面，抗利尿激素在A、B 兩組差異顯著，P＜0.05，甲功、皮質(zhì)醇無顯著差異，P＞0.05（如表4）。在激素恢復(fù)方面，抗利尿激素在A 組86 例中術(shù)后均出現(xiàn)紊亂，術(shù)后2 周、4 周、12 周恢復(fù)分別為36 例（41.9%）、28 例（32.6%）、12 例（14.0%），長期替代4 例（4.7%）。甲功在A 組中術(shù)后紊亂30 例（34.9%），術(shù)后2 周、4 周、12 周恢復(fù)分別為5 例（16.7%）、10 例（33.3%）、8 例（26.7%），長期替代7 例（23.3%）。術(shù)后皮質(zhì)醇在A 組中紊亂25 例（29.1%），術(shù)后2 周、4 周、12周恢復(fù)分別為3 例（12.0%）、5 例（20.0%）、11例（44.0%），長期替代6 例（24.0%）?？估蚣に卦贐 組86 例中術(shù)后出現(xiàn)紊亂57 例（66.2%），術(shù)后2 周、4 周、12 周恢復(fù)分別為38 例（66.7%）、15 例（17.5%）、4 例（4.7%），無長期替代病例。甲功在B 組中術(shù)后紊亂15 例（17.4%），術(shù)后2 周、4 周、12 周恢復(fù)分別為3 例（20.0%）、4 例（26.7%）、7 例（46.7%），長期替代1 例（6.7%）；術(shù)后皮質(zhì)醇在B 組中紊亂13 例（15.1%），術(shù)后2 周、4 周、12 周恢復(fù)分別為2 例（15.4%）、6 例（46.2%）、3 例（23.1%），長期替代2 例（15.4%） （表5）。無論A 組、B 組，ADH在1 月內(nèi)多數(shù)能恢復(fù)，B 組在2 周內(nèi)恢復(fù)達66.2%；而皮質(zhì)醇、甲功多在3 個月內(nèi)逐漸恢復(fù)。

表2 A、B 兩組術(shù)后激素紊亂比較分析［n（%）］Tab.2 Post-operative hormone changes of group A and group B ［n（%）］

表3 A、B 兩組術(shù)后激素紊亂情況［n（%）］Tab.3 Post-operative hormone changes of group A and group B ［n（%）］

表4 A、B 兩組術(shù)后激素替代情況［n（%）］Tab.4 post-operative hormone replace therapy of group A and group B ［n（%）］

表5 A、B 兩組術(shù)后激素恢復(fù)情況［n（%）］Tab.5 Post-operative hormone recovery of group A and group B ［n（%）］

3 討論

垂體位于蝶鞍的垂體窩內(nèi)，其周圍分布有頸內(nèi)動脈、視神經(jīng)、垂體柄、下丘腦等重要結(jié)構(gòu)。垂體瘤是在致瘤因子的作用下發(fā)生于垂體前后葉的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腫瘤分泌過量的垂體激素引起代謝紊亂并對應(yīng)靶器官造成損害外，對正常的垂體組織及血管造成壓迫而繼發(fā)垂體功能低下，并導(dǎo)致相應(yīng)的靶腺受累。除垂體泌乳素瘤及部分生長激素腺瘤可選擇藥物治療外，其它類型垂體腺瘤仍以手術(shù)治療為主。影響手術(shù)及預(yù)后的因素有多種，如腫瘤大小、侵襲及生長方向、血供、質(zhì)地等，其中腫瘤質(zhì)地是重要的影響因素。術(shù)前腫瘤質(zhì)地的判斷對于手術(shù)方式的選擇、預(yù)測腫瘤的切除范圍以及預(yù)后的判斷至關(guān)重要。腫瘤質(zhì)地在影像上有一定的特征，臨床醫(yī)師試圖通過術(shù)前影像學(xué)檢查來發(fā)現(xiàn)垂體瘤的質(zhì)地，以評估手術(shù)的難易及術(shù)后并發(fā)癥。張彧等[4]報道，垂體瘤硬度與增強掃描明顯強化部分的體積所占的比例及中度強化部分的表面積與整體表面積的比值正相關(guān)。王玲[5]報道磁共振成像T2 加權(quán)像信號低的患者垂體瘤質(zhì)地大多較硬，T2 加權(quán)像信號高和中等的患者垂體瘤質(zhì)地大多較軟。強化對于判斷垂體瘤質(zhì)地?zé)o作用。武春雪等[6]報道垂體瘤T2W1 腫瘤/腦白質(zhì)信號的比值與腫瘤質(zhì)地密切相關(guān)。而質(zhì)地韌的腫瘤組織含有較多的間質(zhì)，膠原含量較高，組織間黏附性大[7-8]。研究A 組病例，術(shù)中見瘤組織纖維成分多，血供豐富，質(zhì)地韌，與周圍組織黏連較重，術(shù)中腫瘤與腺體組織不易分離，對周圍組織的牽拉、吸引較重，損傷或破壞腺體組織、血管網(wǎng)，影響激素的分泌、運輸、釋放，這是質(zhì)韌腫瘤術(shù)后容易出現(xiàn)激素紊亂的重要原因。付曉紅等[9]報告高齡患者術(shù)后更容易發(fā)生激素功能低下，而且垂體功能恢復(fù)較低齡患者緩慢，與高齡患者腦血管硬化及微循環(huán)障礙等而致正常垂體供血不足有關(guān)。吳飛海[10]報告垂體瘤患者在術(shù)后垂體功能低下可能與在手術(shù)時對正常垂體的機械性干擾有關(guān)。垂體功能低下臨床表現(xiàn)為性腺軸、甲狀腺軸、腎上腺軸等1 個或多個腺體繼發(fā)性分泌不足所出現(xiàn)的一組臨床綜合征。包括垂體后葉病變，垂體功能減退患病率45/100 000，而人群中年發(fā)病率大約4/100 000，約50%患者有3～5 個垂體激素分泌缺乏[11]，其病因包括垂體腫瘤以及手術(shù)或放療。術(shù)后出現(xiàn)垂體功能低下多因損傷腺垂體所致，術(shù)中切除或損傷正常腺垂體過多，可致長期垂體功能低下[12]。激素替代治療是糾正激素分泌不足的有效方法。甲狀腺激素分泌不足用左旋甲狀腺素治療，腎上腺激素分泌不足用強的松或氫化可的松治療。黃星等[13]報道一組21 例垂體瘤卒中術(shù)后垂體功能低下及尿崩各3 例，占14.3%。本文質(zhì)地韌硬組2 種及以上激素分泌不足占比為44.2%，19.8%，而質(zhì)地較軟組為20.8%，10.5%。

腦垂體瘤術(shù)后出現(xiàn)尿崩癥，是由于垂體手術(shù)時損傷下丘腦視上核、室旁核、垂體柄或者神經(jīng)垂體，引起抗利尿激素分泌、運輸、儲存功能，導(dǎo)致嚴(yán)重缺乏或者部分缺乏所致，可以是暫時性的，也可以是永久性的。如果手術(shù)只是輕微損傷垂體柄在蝶鞍內(nèi)的部分，尿崩癥只是表現(xiàn)為暫時性的，常在術(shù)后1～4 d 內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)天后恢復(fù)正常。如果手術(shù)區(qū)域較大，嚴(yán)重?fù)p傷下丘腦視上核和垂體柄在鞍上的部分，甚至垂體柄離斷，常表現(xiàn)為三相性尿崩癥，即早期多尿期，常持續(xù)4～5 d；中間期可恢復(fù)至正?；蛘叱霈F(xiàn)少尿，歷時數(shù)天或者更久；晚期出現(xiàn)持久性尿崩癥，需要長期藥物治療。尿崩癥為本術(shù)式最常見的并發(fā)癥，Nemergut E C 等報道平均發(fā)生率18.3%，永久性尿崩癥發(fā)生率為1.4%～2%。本文質(zhì)地韌硬組術(shù)后均出現(xiàn)不同程度尿崩，質(zhì)地較軟組發(fā)生率66.2%，前組大部分在術(shù)后1 月逐漸恢復(fù)，3 個月后需激素替代治療占4.7%，后組術(shù)后2 周內(nèi)能較快恢復(fù)，3 個月后無激素替代病例。謝軍等[14]報道一組43 例垂體瘤卒中術(shù)后尿崩29 例占67.4%，其中21 例為一過性。尿崩癥發(fā)生后應(yīng)記錄出入量，適量補充水與電解質(zhì)，應(yīng)用垂體后葉素、彌凝等藥物對癥處理，多數(shù)在2～4 周內(nèi)控制。預(yù)防術(shù)后尿崩癥的關(guān)鍵在于術(shù)中避免損傷垂體后葉組織及垂體柄和垂體后葉的血供。從我們的病例分析，抗利尿激素分泌容易受手術(shù)的影響，在質(zhì)地韌硬組由于術(shù)中對垂體、垂體柄、鞍隔、鞍上結(jié)構(gòu)的牽拉較重，術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的尿崩，質(zhì)地較軟組也出現(xiàn)66.2%的尿崩，但恢復(fù)速度較甲狀腺激素、腎上腺激素快，多在2～4 周內(nèi)恢復(fù)，后兩種激素緩慢恢復(fù)，多在3 個月后逐漸穩(wěn)定，而且后兩種激素恢復(fù)速度兩組間無明顯差異。這可能是因為抗利尿激素是在下丘腦的視上核、室旁核分泌，通過垂體柄運輸?shù)酱贵w后葉儲存并釋放。術(shù)中對上述任一結(jié)構(gòu)的機械騷擾、破壞、垂體血管網(wǎng)的破壞均引起血清抗利尿激素不足。甲狀腺激素、腎上腺激素分別通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下垂腦-垂體-腎上腺軸反饋機制產(chǎn)生、調(diào)節(jié)，對手術(shù)機械騷擾有一定的耐受力，殘存腺體有一定的代償功能，而一旦這些反饋機制受到破壞或腺體破壞嚴(yán)重，重新建立正常反饋通路需要較長時間，甚至難以恢復(fù)。為避免術(shù)后垂體前葉功能不足，術(shù)前必須仔細(xì)分析磁共振檢查結(jié)果，殘留的正常垂體前葉在T1 加權(quán)像上可以識別，為一薄層強化組織覆蓋在腫瘤周圍，多在其上極，術(shù)中應(yīng)盡可能保護殘存的正常垂體前葉組織。李彪等[15]報道TSH 濃度到術(shù)后4 個月基本達到術(shù)前水平。李昊昱等[16]報道ACTH 水平在術(shù)后4 個月可達到術(shù)前水平。孫書光等報道在術(shù)后6 個月，TT4、TSH、COR、FT4 和ACTH 水平逐漸恢復(fù)至正常水平。本文病例分析顯示，大部分病人甲狀腺激素、腎上腺激素在3個月逐漸穩(wěn)定，少部分仍在恢復(fù)。這說明多數(shù)患者的垂體功能會隨著時間的推移逐漸恢復(fù)。付曉紅等報道術(shù)后3 個月強的松及左旋甲狀腺素的替代劑量可達到相對穩(wěn)定。下丘腦位于丘腦腹側(cè)，構(gòu)成第3 腦室底及部分側(cè)壁，其表面包括視交叉、漏斗、灰結(jié)節(jié)、乳頭體和垂體柄，如果腫瘤與其關(guān)系緊密，術(shù)中分離該部分腫瘤將非常困難，對這類腫瘤行技術(shù)性殘留[17]，避免術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重下丘腦反應(yīng)。本文質(zhì)地韌硬病例多為瘤體較大，與鞍上結(jié)構(gòu)黏連明顯，術(shù)后下丘腦反應(yīng)較重。

經(jīng)鼻蝶竇行垂體瘤切除后可以解除腫瘤的壓迫效應(yīng)并有效改善術(shù)前的高激素水平狀態(tài)[18]，遠(yuǎn)期療效較好。但術(shù)后會出現(xiàn)垂體功能減退，尤其質(zhì)地韌硬腫瘤發(fā)生率較高。術(shù)前根據(jù)影像分析腫瘤質(zhì)地有助于評估手術(shù)風(fēng)險及預(yù)后。