胸腔積液-血清中鐵蛋白比值及梯度在AD-MPE與TPE 中的診斷價(jià)值

李銳成，林 芳，劉昕陽，范艷妮，張惠中，董 軻

（1） 空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院檢驗(yàn)科；2） 信息科，陜西西安 710038）

臨床中，胸腔積液（pleural effusion，PE） 是肺部疾病的常見并發(fā)癥，但以肺腺癌（malignant pleural effusion associated with lung adenocarcinoma，AD-MPE） 和結(jié)核性胸腔積液（tuberculous pleural effusion，TPE） 最為常見和最難區(qū)分。

鐵蛋白常用于腫瘤的治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估，由于其低特異性很少用于腫瘤的鑒定和診斷。此外，到目前為止，尚未有關(guān)于將胸腔積液-血清鐵蛋白的比值（ratio of pleural effusion-serum ferritin，RFRT） 和梯度（gradient of pleural effusion-serum ferritin，GFRT） 用于區(qū)分AD-MPE 患者和TPE 患者的研究。該研究通過檢測(cè)血清鐵蛋白（ferritin in serum，SFRT） 和胸腔積液鐵蛋白（ferritin in pleural effusion，PFRT）水平，計(jì)算出RFRT（SFRT/PFRT） 和GFRT（PFRT -SFRT），對(duì)此四項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行AD-MPE 和TPE 兩組間比較分析，探索單一或多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的診斷性能，為二者疾病的鑒別診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017 年09 月 至2018 年12 月就診于唐都醫(yī)院診斷明確的99 例AD-MPE（男50 例，女49 例，年齡37～88 歲，平均（65.09±11.51） 歲和77 例TPE（男44 例，女33 例，年齡38～90歲，平均（61.77±13.31） 歲，為研究對(duì)象，兩組在性別和年齡方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.767，0.708）。納入標(biāo)準(zhǔn)為：所有患者均為初診，臨床資料完備，未經(jīng)過抗腫瘤和抗結(jié)核治療，皆通過組織病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)或?qū)嶒?yàn)診斷學(xué)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)為：入院前有手術(shù)及放化療史，標(biāo)本不合格，有嚴(yán)重心肝腎功能不全。該研究通過了空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（TDLL-20170924）。

1.2 試劑和儀器

鐵蛋白檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法，儀器為德國羅氏E-601 型電化學(xué)發(fā)光自動(dòng)分析儀，試劑由德國羅氏廠家提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

資料采用SPSS 軟件分析。SFRT 和RFRT 的數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)值轉(zhuǎn)換后服從正態(tài)分布，以表示，兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。FRT 和GFRT 數(shù)據(jù)以M（P25，P75） 表示，兩組間的比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。繪制ROC 曲線比較四項(xiàng)單項(xiàng)指標(biāo)和聯(lián)合診斷的診斷性能。Youden 指數(shù)（YI）最大值時(shí)確定最佳截?cái)嘀?。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四項(xiàng)指標(biāo)在兩組中的結(jié)果比較

SFRT、PFRT、GFRT 和RFRT 的結(jié)果比較如表1 所示，AD-MPE 組與TPE 組四項(xiàng)指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。SFRT 和RFRT 均值分別為2.20 vs 2.48 和0.87 vs 0.50。PFRT 和GFRT 的中位數(shù)分別為1488.00 vs 931.70 和1162.90 vs 627.43。AD-MPE 組PFRT、GFRT 和RFRT 水平顯著高于TPE 組（P均＜0.01），而TPE 組SFRT 水平顯著高于AD-MPE 組（P＜0.01），見圖1。

2.2 四項(xiàng)指標(biāo)在兩組中的診斷性能比較

為了進(jìn)一步明確SFRT、PFRT、GFRT 和RFRT 在鑒別AD-MPE 和TPE 中的鑒別診斷價(jià)值，采用ROC 曲線分析確定四種指標(biāo)診斷AD-MPE 的效能和最佳界值（表2，圖2）。四項(xiàng)指標(biāo)中，GFRT 特異性最高（90.90%），而RFRT 的敏感性、特異性、YI 和AUC 均明顯高于其它三項(xiàng)指標(biāo)，有最高診斷性能。

2.3 四項(xiàng)指標(biāo)在兩組中的聯(lián)合診斷

用ROC 曲線分別對(duì)四項(xiàng)指標(biāo)的不同組合在診斷AD-MPE中的效能進(jìn)行分析：（1）GFRT+RFRT 的敏感性最高（83.12%）；（2）SFRT、PFRT 和GFRT 三者聯(lián)合檢測(cè)的診斷性能大大提高（敏感性和特異性均大于70%，YI 大于0.5，AUC 大于0.7）；（3） 四種指標(biāo)同時(shí)聯(lián)合后所得到的診斷性能雖有很大提高，仍低于RFRT，見表3、圖2。

表1 四項(xiàng)指標(biāo)在AD-MPE 和TPE 中的結(jié)果比較[/M(P25,P75)]Tab.1 Levels of each mark in AD-MPE and TPE[/M(P25,P75)]

圖1 SFRT、PFRT、GFRT 及RFRT 在兩組中的結(jié)果比較Fig.1 Comparison of the levels of four single indicators in two group

表2 四項(xiàng)指標(biāo)在兩組中的鑒別診斷性能Tab.2 The diagnostic performance of four indicators in distinguishing AD-MPE and TPE

表3 四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷在兩組中的鑒別診斷性能Tab.3 The AUC of four indexes for predicting TPE and AD-MPE in jointly detection

圖2 四項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)和聯(lián)合鑒別診斷AD-MPE 和TPE 的ROC 曲線Fig.2 The ROC curves of single and joint detection for distinguishing AD-MPE and TPE

3 討論

PE 的病因?qū)W診斷在臨床實(shí)踐中一直是個(gè)挑戰(zhàn)，特別是在區(qū)分AD-MPE 和TPE 方面，因?yàn)樯婕暗闹委熀皖A(yù)后有很大的不同[1]?？紤]到無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便的特點(diǎn)，生化免疫檢測(cè)是臨床初步鑒定胸腔積液性質(zhì)的最常用方法[2]。作為體內(nèi)儲(chǔ)存鐵的可溶性組織蛋白，SFRT 常用于貧血的診斷和惡性腫瘤的治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估，SFRT 水平升高是晚期NSCLC 患者生存不良的獨(dú)立預(yù)后因素[3-5]。Lee[6]研究發(fā)現(xiàn)SFRT 與血紅蛋白之比是非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的潛在因素，與生存時(shí)間直接相關(guān)，可作為獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。最近的研究表明，血清鐵蛋白是一種多功能蛋白，除了其在鐵存儲(chǔ)中的作用外，還具有抗氧化，抗炎和抗癌作用。SFRT 水平升高與病理性免疫抑制，增殖和血管生成有關(guān)[7-8]。一些研究人員認(rèn)為，鐵蛋白是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，而肺癌和結(jié)核病本身可以引起嚴(yán)重的炎癥，因此在兩種疾病中它都會(huì)升高[9-11]。這可能是在本項(xiàng)研究中SFRT在兩組之間表現(xiàn)出較一般的診斷性能的原因。

關(guān)于AD-MPE 和TPE 鑒別診斷中涉及SFRT的文獻(xiàn)也有報(bào)道[12]，但涉及到PFRT、GFRT 和RFRT 的文獻(xiàn)卻鮮有報(bào)道。肺腺癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞將大量的鐵蛋白分泌到血液和PE 中，而SFRT 很容易被肝臟通過血液循環(huán)降解[13]。然而，PFRT 由于分子量大，極難被降解，導(dǎo)致其水平比血清高得多[14]。在本研究中，77 例TPE 患者中，只有兩例患者的PFRT 水平低于SFRT，其余75 例TPE 患者和99 例AD-MPE 患者的PFRT 水平均高于SFRT，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。AD-MPE 組與TPE 組的SFRT、PFRT、GFRT、RFRT 差異均有顯著性意義（P均＜0.01）。AD-MPE 組PFRT、GFRT 和RFRT 顯著高于TPE 組（P均＜0.01），而SFRT 則相反。TPE 是一種炎癥反應(yīng)，結(jié)核分枝桿菌及其代謝產(chǎn)物侵入胸腔，導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)、炎性細(xì)胞、纖維素等物質(zhì)產(chǎn)生[15]。炎癥也是腫瘤微環(huán)境中的一個(gè)關(guān)鍵因素，越來越多的炎癥和腫瘤分子機(jī)制表明，肺腺癌的炎性微環(huán)境導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫逃逸[16-17]。也就是說，雖然AD-MPE 和TPE 都有炎癥反應(yīng)，但導(dǎo)致鐵蛋白升高的機(jī)制可能不同。

通過ROC 曲線分析，在SFRT、PFRT、GFRT和RFRT 單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)AD-MPE 和TPE 的診斷性能中，GFRT 在最佳臨界值為436.05 μg/L 時(shí)有最高特異性（90.90%），而RFRT 最佳臨界值為0.62時(shí)，其敏感性、特異性、YI 和AUC 均明顯高于其它三項(xiàng)指標(biāo)，有最高診斷性能。提示GFRT 和RFRT 可作為鑒別AD-MPE 和TPE 的良好指標(biāo)。而在四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)共生成的11 種聯(lián)合模式中，聯(lián)合檢測(cè)較單獨(dú)檢測(cè)顯著提高了診斷性能，GFRT+RFRT 模式的敏感性最高（83.12%），PFRT+RFRT 和PFRT+GFRT+RFRT 模式的特異性最高（82.83%），但SFRT+PFRT+GFRT+RFRT 模式?jīng)]有達(dá)到預(yù)期的最佳診斷效果。因此，單項(xiàng)RFRT 檢測(cè)的診斷性能不僅優(yōu)于其它三項(xiàng)指標(biāo)，同時(shí)也優(yōu)于11 個(gè)聯(lián)合模式中的任一模式，在鑒別AD-MPE 和TPE 方面具有較好的診斷價(jià)值。此外，在結(jié)合GFRT 的高特異性的情況下，RFRT 與GFRT 聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高AD-MPE 和TPE 的鑒別診斷性能。

綜上所述，RFRT 雖然是鑒別診斷AD-MPE 和TPE 的良好指標(biāo)，但也需要結(jié)合其他指標(biāo)，尤其是GFRT，可以顯著提高診斷準(zhǔn)確性，降低誤診率。由于肺炎導(dǎo)致的胸腔積液在臨床中也占有一定比例，但因樣本量較少未被納入本次研究中。因結(jié)核為特異性炎癥，區(qū)別于一般性感染，炎癥性質(zhì)引起的偏倚必然存在，后期筆者將增加肺炎性胸腔積液樣本量，進(jìn)一步探討鐵蛋白在胸腔積液鑒別中的臨床應(yīng)用價(jià)值。