下肢靜脈血栓栓塞患者利伐沙班治療前后血漿F1+2、Fg、DD 水平表達(dá)及意義

王飛

（安陽市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 安陽 455000）

靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)具有病程漫長(zhǎng)、病情易反復(fù)發(fā)作、后遺癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，是院內(nèi)非預(yù)期死亡主要因素，其防治已引起臨床廣泛關(guān)注[1]。血栓形成在VTE 發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，D-二聚體（D-Dimer，DD）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）是血栓形成及血栓前凝血、纖溶系統(tǒng)活性改變分子標(biāo)志物， 其水平升高提示血栓形成或溶解[2]。 凝血酶原片段1+2(Prothrombin fragment 1+2，F(xiàn)1+2)是凝血酶原水解后生成的多肽片段，可反映體內(nèi)凝血酶生成[3]。為減少VTE 發(fā)生，臨床主張采取多模式血栓預(yù)防方案，如藥物預(yù)防，能將VTE 發(fā)生率降低至5%左右[4]。 利伐沙班為新型口服抗凝藥物，對(duì)游離及結(jié)合Xa 因子具有高度選擇性及競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。 本研究目的在于評(píng)價(jià)不同劑量利伐沙班對(duì)下肢VTE 患者F1+2、DD、Fg變化影響，分析其治療下肢VTE 有效性及安全性，為其臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)信息。 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，選取2017 年 12 月-2019 年 10 月我院下肢 VTE 患者318 例為試驗(yàn)組，男 191 例，女 127 例；年齡 35～81歲，平均（58.23±10.47）歲；體質(zhì)量 47～90 kg，平均（68.33±9.94）kg；合并疾病：46 例高脂血癥，39 例糖尿病，58 例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，53 例高血壓；同期選取168 例健康體檢者為對(duì)照組，男100例，女 68 例；年齡 34～81 歲，平均（57.72±11.63）歲；體質(zhì)量 46～90 kg，平均（68.01±10.28）kg。兩組年齡、性別、體質(zhì)量等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴符合下肢VTE 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，表現(xiàn)為疼痛、壓痛、Homan 征、腫脹、皮膚顏色改變等癥狀；⑵彩色多普勒超聲檢查證實(shí)下肢VTE；⑶患者及家屬知曉并簽訂同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴其他血液系統(tǒng)疾病者; ⑵近3個(gè)月接受抗凝藥、抗血小板藥、抗血栓藥物者；⑶嚴(yán)重肝、腎、肺功能不全者；⑷利伐沙班不耐受者；⑸血栓栓塞史者；⑹凝血功能異常者；⑺不能配合試驗(yàn)，擅自刪減藥物或拒絕用藥者。

1.3 方法

1.3.1 檢測(cè)方法 清晨采集5 ml 空腹肘靜脈血，置于枸緣酸鈉真空抗凝采血管，通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血漿 DD、F1+2，F(xiàn)g。 試劑盒由上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司提供， 完全參照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.2 治療方法 將試驗(yàn)組按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3 組，各 106 例。 A 組口服利伐沙班（Bayer Pharma AG，批準(zhǔn)文號(hào) H20140132），15 mg/次，2 次/d，連用3 周后， 增加至 20 mg/次，1 次/d，B 組口服 20 mg利伐沙班，1 次/d，C 組口服 10 mg 利伐沙班，1 次/d，持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ⑴試驗(yàn)組、 對(duì)照組入院時(shí)血漿F1+2、Fg、DD 水平。 ⑵A 組、B 組、C 組一般情況。 ⑶A組、B 組、C 組治療前、 治療后 3 d、7 d 血漿 F1+2、Fg、DD 水平。 ⑷A 組、B 組、C 組血漿 F1+2、Fg、DD水平恢復(fù)正常時(shí)間及影像學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰人數(shù)。 ⑸A組、B 組、C 組出血時(shí)間及下肢VTE 復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué) 數(shù)據(jù)分析運(yùn)用SPSS23.0 軟件包，計(jì)量資料以(±s)表示，行t 檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析，兩兩比較用LSD-t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組、對(duì)照組入院時(shí)各血漿指標(biāo) 試驗(yàn)組入院時(shí)血漿 F1+2、Fg、DD 水平高于對(duì)照組 (P＜0.05)。見表1。

表1 試驗(yàn)組、對(duì)照組入院時(shí)各血漿指標(biāo)對(duì)比(±s)

表1 試驗(yàn)組、對(duì)照組入院時(shí)各血漿指標(biāo)對(duì)比(±s)

組別 例數(shù)試驗(yàn)組對(duì)照組318 168 t P F1+2（nmol/L） Fg（g/L）2.96±1.42 0.65±0.18 20.986＜0.001 5.14±1.06 2.62±0.73 27.549＜0.001 DD（mg/L）3.39±0.75 0.22±0.10 54.503＜0.001

2.2 A 組、B 組、C 組一般情況 A 組、B 組、C 組年齡、性別、體質(zhì)量、合并疾病等一般情況對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表2。

2.3 A 組、B 組、C 組各血漿指標(biāo) 3 組治療前血漿F1+2、Fg、DD 水平相比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；3 組治療 3 d、7 d 后血漿 F1+2、Fg、DD 水平較治療前降低，且 A 組低于 B 組、C 組（P＜0.05）。見表3。

2.4 A 組、B 組、C 組療效相關(guān)指標(biāo) A 組血漿 F1+2、Fg、DD 水平恢復(fù)正常時(shí)間短于 C 組、B 組 （P＜0.05），A 組、C 組影像學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰人數(shù)比例高于B組（P＜0.05）。 見表4。

2.5 A 組、B 組、C 組出血事件 下肢 VTE 復(fù)發(fā)率3 組出血事件(均為非嚴(yán)重出血事件)、下肢VTE 復(fù)發(fā)率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表5。

表2 A 組、B 組、C 組一般情況對(duì)比

表3 A 組、B 組、C 組各血漿指標(biāo)對(duì)比(±s)

表3 A 組、B 組、C 組各血漿指標(biāo)對(duì)比(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時(shí)間 組別 例數(shù) F1+2（nmol/L）治療前A 組B 組C 組F P 106 106 106治療 3 d 后A 組B 組C 組F P 106 106 106治療 7 d 后A 組B 組C 組F P 106 106 106 3.09±1.27 2.83±1.54 2.96±1.35 0.925 0.397 1.68±0.76a 2.30±0.92a 2.24±0.83a 17.598＜0.001 1.21±0.36a 1.64±0.47a 1.55±0.43a 30.548＜0.001 Fg（g/L）5.24±0.96 5.16±1.07 5.02±1.19 1.132 0.323 2.62±0.72a 3.49±0.81a 3.60±0.94a 44.535＜0.001 1.59±0.47a 2.47±0.69a 2.36±0.65a 65.304＜0.001 DD（mg/L）3.48±0.61 3.40±0.68 3.29±0.87 1.818 0.164 1.76±0.49a 2.44±0.62a 2.51±0.58a 56.800＜0.001 1.25±0.36a 1.72±0.54a 1.80±0.51a 41.214＜0.001

表4 A 組、B 組、C 組療效相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

3 討論

表5 A 組、B 組、C 組出血事件、下肢 VTE 復(fù)發(fā)率對(duì)比 n（%）

VTE 起病隱襲，臨床癥狀不典型，易被患者及臨床醫(yī)生忽略，但VTE 是可預(yù)防性疾病，早期診斷，并給予規(guī)范化治療，有助于提高治療效果，加快疾病轉(zhuǎn)歸。 靜脈造影是診斷VTE“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其屬于創(chuàng)傷性操作，操作難度及風(fēng)險(xiǎn)大，彩色多普勒超聲雖具有無創(chuàng)、可重復(fù)性操作、便捷等優(yōu)勢(shì)，但其無法進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，局限性較大[6，7]。

研究證實(shí)，DD 是VTE 危險(xiǎn)因子，生理狀態(tài)下含量甚低，一旦機(jī)體出現(xiàn)凝血并繼發(fā)纖溶，其水平快速升高[8]。本研究顯示，試驗(yàn)組入院時(shí)血漿DD 水平高于對(duì)照組，符合上述研究觀點(diǎn)。 VTE 發(fā)生后，可生成大量凝血蛋白酶，作用于纖維蛋白原，生成纖維蛋白體（FM）和多聚體，活化FXⅢ作用下，生成交聯(lián)纖維蛋白，經(jīng)纖溶酶降解，生成DD 和其他片段[9，10]。 Fg 是凝血系統(tǒng)主要組成部分，凝血酶作用下，可轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體，互相交聯(lián)組成纖維網(wǎng)，將血液有形成分包繞其中，最終形成血栓[11]。 李斌等[12]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，VTE 患者血漿Fg 水平較高，符合本研究結(jié)論。 可能機(jī)制為，血漿Fg 水平升高可促使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生； 或通過血壓與血液粘度減緩血流速度；或通過高凝狀態(tài)促使血栓形成。 原娜等[13]研究顯示，F(xiàn)1+2 是惡性腫瘤經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管 （PICC） 相關(guān)性血栓形成獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 另有研究發(fā)現(xiàn)，血漿DD、F1+2 同時(shí)升高，靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高3.6 倍[14]。 本研究數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組入院時(shí)血漿F1+2 水平高于對(duì)照組(P＜0.05)，說明下肢VTE 發(fā)生發(fā)展與血漿F1+2 水平變化具有一定關(guān)聯(lián)性，可靈敏反映血液高凝狀態(tài)價(jià)值。

目前，下肢VTE 標(biāo)準(zhǔn)治療方案為維生素K 拮抗劑+低分子肝素， 雖取得一定效果， 但維生素K拮抗劑效果及用量受食物、遺傳等因素影響較大，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值[15]。 相對(duì)而言，利伐沙班具有作用迅速、吸收快、療效可預(yù)測(cè)等特征，受性別、體質(zhì)量等因素影響較小，加以其無需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值，可減輕患者痛苦，提高治療依從性[16]。因此本研究將不同劑量利伐沙班應(yīng)用于下肢VTE 患者，并以 F1+2、Fg、DD 作為觀察指標(biāo)。研究報(bào)道，血漿DD 水平升高，提示需增加抗凝藥物劑量，以預(yù)防 VTE 復(fù)發(fā)[17]。 劉強(qiáng)等[18]學(xué)者研究報(bào)道，導(dǎo)管接觸溶栓(CDT)治療急性下肢深靜脈血栓形成（LEDVT）過程中檢測(cè)血漿Fg、DD 水平， 有助于評(píng)估溶栓效果，指導(dǎo)溶栓藥物應(yīng)用，減少潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。 靳祺等[19]學(xué)者認(rèn)為，伴VTE 的腫瘤患者中血漿F1+2 水平持續(xù)升高， 提示腫瘤負(fù)荷加重或抗腫瘤靶向治療失敗， 可作為臨床鑒別下肢VTE 及療效評(píng)估有效指標(biāo)之一。 從數(shù)據(jù)得知，A 組血漿 F1+2、Fg、DD水平及恢復(fù)正常時(shí)間、影像學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰人數(shù)優(yōu)于C組、B 組（P＜0.05），與周沁等[20]研究結(jié)果具有相似性， 說明口服利伐沙班 15 mg，2 次/d，3 周后改為20 mg，1 次/d 患者血漿 F1+2、Fg、DD 水平下降速度快，體內(nèi)凝血系統(tǒng)能快速恢復(fù)平衡。 薈萃分析結(jié)果顯示， 利伐沙班與標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療VTE 效果相近，且能減少嚴(yán)重出血事件[21]。 可能與利伐沙班能抑制凝血因子Xa， 中斷血瀑布外源性及內(nèi)源性途徑，阻礙凝血酶產(chǎn)生及血栓形成有關(guān)。 但本研究3 組出血事件及下肢VTE 復(fù)發(fā)率比較并無顯著差異，說明無論采取何種何種劑量利伐沙班均可在一定程度上避免出血事件及復(fù)發(fā)。

綜上所述， 下肢 VTE 患者血漿 F1+2、Fg、DD呈高表達(dá)，經(jīng)利伐沙班治療后呈降低趨勢(shì)，并未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件， 可作為臨床治療下肢VTE 有效途徑。