紅細(xì)胞分布寬度在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進展

劉燕玲 綜述 闞璇 審校

紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，是血常規(guī)檢測中的一項常規(guī)指標(biāo)。RDW的正常參考范圍約在11%-14%之間(新生兒在15.5%-20%之間[1])，受到年齡、種族及檢測儀器等因素影響。其值越大，反映外周血中紅細(xì)胞體積變化越大。既往RDW主要用于貧血的診斷及病因分析，尤其是對地中海貧血和缺鐵性貧血的鑒別診斷有重要作用[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)RDW變化與多種非血液系統(tǒng)疾病，如呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病等均有著緊密的聯(lián)系。其中呼吸系統(tǒng)疾病是臨床中的常見病、多發(fā)病，給患者及社會帶來了極大的負(fù)擔(dān)，本文旨在綜述RDW對一些常見呼吸系統(tǒng)疾病的診斷及預(yù)后判斷的潛在價值。

一、RDW與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以不完全的氣流受限進行性加重為特征，近幾十年逐漸成為威脅人類健康的主要疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)COPD患者的RDW水平升高，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Ozgul等[3]對175例穩(wěn)定期COPD患者及210例健康受試者的RDW水平進行檢測及比較，結(jié)果顯示COPD患者的RDW水平較健康對照組明顯偏高(15±2.3%比13.8±2.5%，P<0.001)，且RDW水平與CRP水平呈正相關(guān)，多元邏輯回歸分析顯示RDW升高與COPD患者心血管疾病、右心功能衰竭的發(fā)生獨立相關(guān)。Tertemiz等[4]對385例COPD患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)RDW≤14.3%患者的9年存活率為75%，而RDW>14.3%患者的9年存活率僅為31%，提示RDW水平升高可預(yù)測COPD的不良預(yù)后。在預(yù)測COPD患者發(fā)生合并癥的風(fēng)險方面，Sincer等[5]發(fā)現(xiàn)RDW是預(yù)測COPD患者合并右心功能衰竭的獨立危險因素，OR值(Odds Ratio)為2.098(95%CI：1.141-3.860)，RDW>17.7%預(yù)測COPD患者合并右心功能衰竭的靈敏度為70%，特異度為93.1%。Yang等[6]研究顯示RDW預(yù)測COPD患者合并肺動脈高壓的OR值1.521(95%CI：1.001-2.313)，ROC曲線下面積為0.749±0.054(p < 0.001)。RDW水平與COPD患者的治療方式選擇也有一定關(guān)系，Karampitsakos等[7]對160例COPD急性發(fā)作的住院患者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)需要進行無創(chuàng)呼吸機機械通氣治療的患者較無需輔助通氣的患者具有更高的RDW水平(14.8%比13.5%，P<0.001)，且在治療后RDW水平有所下降，另外結(jié)果還顯示既往需接受長期氧療，以及近12個月有住院病史的COPD患者RDW水平更高。

二、RDW與社區(qū)獲得性肺炎

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)系指醫(yī)院外罹患的感染性肺實質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染，而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎，具有較高的發(fā)病率和病死率，其病死率與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的CAP嚴(yán)重程度評價方法為英國胸科協(xié)會改良肺炎評分(confusion，uremia，elevated respiratory rate，hypotension，and aged 65，CURB-65)及肺炎嚴(yán)重度指數(shù)(pneumonia severity index，PSI)評分，具有較好的特異性及敏感性。Lee等[8]研究結(jié)果顯示RDW水平高的CAP患者的CURB-65和PSI評分也更高，提示RDW在CAP的嚴(yán)重程度評估中具有一定參考價值。Bello等[9]對265例出院的CAP患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)RDW>14%聯(lián)合CURB-65和PSI評分，能顯著提高單獨評分預(yù)測患者長期死亡風(fēng)險的準(zhǔn)確性。在評價預(yù)后方面，Braun等[10]對3185例CAP患者進行的回顧性分析，結(jié)果顯示高水平的RDW是預(yù)測患者90天死亡率及復(fù)雜住院率(住院時間>10天、轉(zhuǎn)入ICU、院內(nèi)死亡)的獨立危險因素，不受白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白水平，年齡及Charlson共病指數(shù)的影響。同時有研究表明病程中RDW下降提示疾病預(yù)后良好，Lee等[11]對1069例CAP患者進行回顧性分析研究，發(fā)現(xiàn)入院時RDW<14.8%，以及ΔRDW4-1≥0.6%(ΔRDW4-1 =(RDWday1-RDWday4)/RDWday1×100%)的患者30天死亡率更低。RDW水平在評價兒童CAP的嚴(yán)重程度中同樣具有重要意義，徐淑楓[12]的研究中采用急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)II(APACHEII)對CAP患兒進行嚴(yán)重程度評估，發(fā)現(xiàn)高水平的RDW、PDW及APACHEII評分均為CAP患兒不良預(yù)后的獨立危險因素。

三、RDW與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種廣泛存在的睡眠呼吸障礙性疾病，指睡眠過程中上氣道周期性地部分或全部塌陷所致上氣道阻塞，從而引起周期性低氧血癥，激活機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起全身性炎癥反應(yīng)，其嚴(yán)重程度通常用呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)來表示。Ozsu等[13]將137名受試者按AHI水平分為對照組、輕度組、中度組及重度組，對其RDW水平進行分析發(fā)現(xiàn)，OSAS患者的RDW水平較對照組明顯偏高(13.6%比12.9%，P=0.003)，且RDW水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，此后多項研究結(jié)果進一步證實了這種關(guān)系。RDW對OSAS患者發(fā)生合并癥的風(fēng)險有一定的預(yù)測價值。Shen等[14]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)RDW能有效預(yù)測OSAS患者發(fā)生腦梗塞的風(fēng)險，該研究共納入129例受試者，其中90例OSAS患者完成了長達2年的隨訪，結(jié)果顯示發(fā)生腦梗塞組的RDW水平較對照組偏高(15.70±0.73%比13.93±1.11%，P=0.001)，RDW預(yù)測OSAS患者發(fā)生腦梗塞的ROC曲線下面積為0.837，以15%為最佳截斷值，其特異性、敏感性分別為0.919、0.755。Kivanc等[15]發(fā)現(xiàn)，合并心血管疾病(心力衰竭、冠狀動脈病變、心律失常)的OSAS患者RDW水平明顯偏高，RDW>16%預(yù)測OSAS患者合并心血管疾病的，特異性為84.4%，具有一定的陽性意義，但敏感性較低，為34.5%ROC曲線下面積為0.584。另外對患有睡眠呼吸障礙的患兒，Kozanha[16]研究提示腺扁桃體切除術(shù)前RDW>14.7%可有效預(yù)測發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，ROC曲線下面積為0.74(95%CI：0.67-0.81)。

四、RDW與肺栓塞

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是常見的心肺疾病，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，漏診率較高，早期診斷對改善患者的預(yù)后有重要意義。目前PE的確診手段主要包括增強CT、肺灌注通氣掃描以及肺動脈造影檢查等，對設(shè)備條件要求高，且肺動脈造影是一項侵入性檢查，可能引起血栓脫落、造影劑過敏等不良后果。近年來研究發(fā)現(xiàn)RDW水平與PE的發(fā)生密切相關(guān)，多項研究結(jié)果顯示PE患者的RDW水平明顯升高，提示RDW可作為PE的獨立預(yù)測指標(biāo)，有助于疾病的早期診斷[17]。并且RDW水平與急性PE的嚴(yán)重程度分級以及預(yù)后判斷方面存在密切關(guān)系。Akgedik等[18]對131例急性PE患者進行回顧性分析研究，以肺動脈阻塞指數(shù)(pulmonary arterial obstruction index，PAOI)為急性PE嚴(yán)重程度分度標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，RDW水平明顯升高。Yazici等[19]根據(jù)患者入院時及入院后24小時的RDW水平將199例急性PE患者分為3組，分別為入院時及24小時RDW水平均正常組、入院RDW>14.5%，24小時RDW水平降低組，以及入院RDW>14.5%，24小時RDW水平較前升高組，各組的死亡率分別為0%、3.4%、19%(P<0.000 1)，統(tǒng)計分析顯示RDW水平升高與死亡風(fēng)險獨立相關(guān)，危險比(hazard ratio，HR)為4.9，95%CI: 1.2-18，P=0.02。奚群英等[20]的研究還發(fā)現(xiàn)RDW水平增高可有效預(yù)測急性PE患者發(fā)生慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的可能性，有助于指導(dǎo)臨床治療。

五、RDW與肺動脈高壓

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是多種疾病所致的肺血管阻力增加，主要發(fā)病機制為缺氧所致肺血管收縮以及繼發(fā)的肺血管重塑，早期表現(xiàn)缺乏特異性，病情進展可致右心功能衰竭，早期識別及早干預(yù)對預(yù)防病情進展、改善預(yù)后具有重要意義。臨床上PH診斷主要依靠右心導(dǎo)管檢測，但為有創(chuàng)性。近年多項研究表明RDW水平與PH之間密切相關(guān)。Petrauskas等[21]的一項回顧性研究顯示PH患者的RDW水平明顯高于對照組(15.9±2.8 比14.2±1.1%，P<0.001)，且系統(tǒng)性硬化癥伴PH患者較不伴PH患者的RDW水平明顯偏高(16.0±2.2 比14.4±1.9%，P=0.03)，RDW聯(lián)合BNP能明顯提高BNP預(yù)測患者發(fā)生PH的準(zhǔn)確性。Xi等[22]研究顯示RDW水平與特發(fā)性肺動脈高壓患者的肺血管舒張試驗結(jié)果顯著相關(guān)，RDW≤13.65%的患者肺血管舒張試驗陽性反應(yīng)率更高，對于指導(dǎo)臨床治療及判斷預(yù)后具有重要作用，且RDW水平與疾病的嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險均存在明顯相關(guān)性。Smukowska-Gorynia等[23]研究結(jié)果顯示RDW可有效反映PH患者的治療效果，經(jīng)過針對性藥物治療后，患者的RDW水平明顯下降，這對于指導(dǎo)臨床治療具有重要作用。然而RDW水平與PH之間的相關(guān)性在兒童患者中并未被證實，Zuk等[24]對61例PH患兒的研究結(jié)果顯示RDW水平并不能反映患兒病情嚴(yán)重程度以及病情變化，RDW水平變化與患兒的NTproBNP水平以及WHO心功能分級(WHO functional class，WHO-FC)之間并沒有明顯相關(guān)性。但是不能排除其他混雜因素以及樣本量偏少對研究結(jié)果的影響，因此需要大樣本、前瞻性的相關(guān)研究進一步證實。

六、RDW與肺癌

肺癌在全球具有較高的發(fā)病率和死亡率，且近年來隨著生活環(huán)境的改變其發(fā)病率明顯增高。Ma等[25]對430例肺癌患者及158例健康者的RDW水平進行比較發(fā)現(xiàn)，肺癌組的RDW水平較健康對照組明顯偏高(15.10比13.1，P<0.001)，多元回歸分析顯示RDW是肺癌發(fā)生風(fēng)險的獨立預(yù)測因子(OR2.757，95%CI：1.694-4.485，P<0.001)。祝清清等[26]回顧性分析RDW水平與非小細(xì)胞肺癌不同 TNM分期間以及不同程度淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組間的相關(guān)性，結(jié)果顯示TNM I期患者RDW水平明顯低于Ⅲ、Ⅳ期患者，高水平RDW對判斷非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有重要參考價值。在判斷肺癌患者預(yù)后方面，Toyokawa等[27]對273例接受肺切除術(shù)的I期非小細(xì)胞肺癌患者的隨訪研究結(jié)果顯示，高RDW水平組較低RDW水平組的5年無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)及5年總生存率(overall survival，OS)更低，分別為39.6%比78.8%和38.6%比84.1%，多元回歸分析示RDW為影響RFS及OS的獨立危險因素。由于臨床上RDW水平還受到除肺癌以外多種疾病的影響，Bozkaya等[28]提出用血紅蛋白與紅細(xì)胞分布寬度比值(hemoglobin-to-red blood cell distribution width ratio，HRR)來預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，其研究結(jié)果顯示高HRR組的總生存期及無進展生存期均明顯高于低HRR組，分別為13.9個月比5.6個月和8.6個月比5.1個月，多元回歸分析示HRR為預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌患者RFS及OS的獨立影響因素。Wu等[29]研究證實HRR在小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后中具有同樣預(yù)測價值。

七、RDW與支氣管哮喘

關(guān)于呼吸系統(tǒng)疾病中RDW水平升高的具體機制尚不明確，考慮一方面與機體的炎癥反應(yīng)相關(guān)，研究顯示RDW水平與多種己知的炎癥指標(biāo)如血沉、CRP、IL-6等密切相關(guān)，提示RDW可作為一項炎癥指標(biāo)，反映炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度[34-35]。炎癥因子及氧化應(yīng)激反應(yīng)可抑制骨髓造血功能，影響鐵代謝，從而抑制紅細(xì)胞的生成及成熟，并能降低紅細(xì)胞的穩(wěn)定性，使紅細(xì)胞變形性能力減弱，破壞增加，導(dǎo)致外周血紅細(xì)胞體積差異增大，引起RDW增高。另一方面考慮與疾病所致低氧血癥相關(guān)，肺部疾病均伴有不同程度低氧血癥，研究發(fā)現(xiàn)多種缺氧相關(guān)疾病均存在RDW水平增高，提示缺氧對RDW水平的變化具有一定影響[36]。缺氧刺激促紅細(xì)胞生成素(EPO)的合成和釋放，使幼稚紅細(xì)胞生成增多并釋放入外周血，導(dǎo)致RDW水平增高，同時缺氧可激活促炎癥因子，加速機體的炎癥反應(yīng)。另外，慢性肺部疾病尤其是肺癌常伴有機體營養(yǎng)不良，當(dāng)造血原料如鐵、葉酸、維生素B12缺乏時，必然會導(dǎo)致紅細(xì)胞的生成及成熟障礙，從而導(dǎo)致RDW水平升高。

RDW對呼吸系統(tǒng)疾病的病情評估及指導(dǎo)治療具有重要價值，且作為血常規(guī)檢測中的一項常規(guī)指標(biāo)，于其他炎癥指標(biāo)，如PCT、CRP、IL-6等具有檢測便捷、價格低廉、可重復(fù)性強等優(yōu)點，在臨床有廣泛的應(yīng)用前景。但RDW水平還受到其它多種因素的影響，臨床需要進行綜合判斷，對于RDW在不同疾病中理想界值的確定還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)。