復(fù)治菌陽肺結(jié)核治療成功后對再次復(fù)發(fā)患者的治療方案合理性探討

張立杰 謝仕恒 寧宇佳 舒薇 劉宇紅 杜建 高微微

復(fù)治肺結(jié)核不合理的治療是耐藥發(fā)生的主要因素之一[1-4]，我國從2008年至今開展了“十一五”、“十二五”和“十三五”重大傳染病防治國家科技重大專項，設(shè)立了復(fù)治肺結(jié)核化學(xué)治療新方案的研究。目的是要產(chǎn)出適合當(dāng)前合理的復(fù)治肺結(jié)核新化療方案，并要經(jīng)過中遠(yuǎn)期的隨訪和驗證。本課題已分析了復(fù)治菌陽肺結(jié)核治療成功后，隨訪6年后復(fù)發(fā)患者的相關(guān)危險因素[5]，但沒有具體分析和探討每個復(fù)發(fā)患者治療方案、藥敏試驗可靠性以及方案的合理性。本文此次重點探討此方面內(nèi)容，以便從中更具體的發(fā)現(xiàn)問題，吸取經(jīng)驗。

資料與方法

一、研究對象

2009年5至2012年5月“十一五”重大傳染病防治國家科技重大專項“復(fù)治結(jié)核病治療新方案研究”實施期間，國內(nèi)22家結(jié)核病診療機(jī)構(gòu)共治療成功300例復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者，選取其中經(jīng)過6年(2013年3月-2019年3月)隨訪后再次復(fù)發(fā)的23例患者作為研究對象，從第1年至第6年每年再次復(fù)發(fā)患者分別為9例、6例、6例、1例、1例和0例(共23例)。

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)第1～2次復(fù)治肺結(jié)核(即首次復(fù)治和二次復(fù)治)；(2)菌陽(涂陽培陽、涂陽培陰或涂陰培陽)；(3)肺內(nèi)有活動性結(jié)核病變；(4)年齡≥18歲，≤65歲的患者；(5)肝腎功能及血尿常規(guī)檢查正常；(6)無青光眼和精神異常，無癲癇者，非孕婦，無長期使用免疫抑制藥，糖尿病無并發(fā)癥；(7)已簽署知情同意書；(8)經(jīng)項目小組討論，結(jié)合患者綜合情況同意納入本項目治療。

患者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺結(jié)核并發(fā)活動性肺外結(jié)核者；(2)非結(jié)核分枝桿菌肺病(NTM)；(3)涂陽培陰者；(4)對任何一種(一線)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生超敏反應(yīng)者；(5)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果提示為耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)或廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)者；(6)妊娠、長期嗜酒者，以及并發(fā)急慢性肝炎、矽肺、中重度貧血或血液病、肺原性心臟病、呼吸衰竭和心力衰竭、胃潰瘍、肝硬化、HIV感染和(或)AIDS、免疫性疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病、糖尿病并發(fā)癥、青光眼等眼病者。

二、研究方法

采取回顧性研究方法，以臨床和細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)為研究結(jié)局。隨訪方式為患者納入單位人員每年至少對每例治療成功患者進(jìn)行1次復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容包括胸部影像學(xué)檢查和痰分枝桿菌檢測(連續(xù)查痰抗酸染色涂片3次，痰羅氏培養(yǎng)和藥敏試驗1次)。根據(jù)復(fù)發(fā)結(jié)果將其分為再次復(fù)發(fā)組[以下簡稱“復(fù)發(fā)組”23例，占7.7%(23/300)]與未復(fù)發(fā)組[277例，占92.3%(277/300)]，比較復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)兩組患者在性別、年齡、是否合并糖尿病、復(fù)治不同類型和復(fù)治次數(shù)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值>0.05)，兩組臨床資料具有可比性[5](見表1)。

表1 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的一般資料

三、判斷標(biāo)準(zhǔn)和定義

1.影像學(xué)評價指標(biāo)和細(xì)菌學(xué)檢查分別見2005年版中華醫(yī)學(xué)會編著的《臨床診療指南：結(jié)核病分冊》[6]和《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》制定的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

2.相關(guān)定義：1)再次復(fù)發(fā)是指此次復(fù)治成功后，連續(xù)隨訪，期間每年進(jìn)行胸片和痰標(biāo)本復(fù)查，痰菌(涂片或培養(yǎng))出現(xiàn)陽性、同時胸片(或胸部CT掃描)出現(xiàn)新病灶或原有病灶增多、增大，并除外其他肺部疾病的患者，即判定為再次復(fù)發(fā)。2)未復(fù)發(fā)是指此次復(fù)治成功后，連續(xù)隨訪，期間每年進(jìn)行胸片復(fù)查，顯示病灶穩(wěn)定，未見新病灶，痰涂片和痰培養(yǎng)檢測結(jié)果均為陰性。3)此次復(fù)治方案包括優(yōu)化方案(高劑量、長療程、個體化)和復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化方案[4]。4)既往(此次治療前)累計用藥時間是指初治與部分復(fù)治(首次復(fù)治)時使用一線抗結(jié)核藥物治療的時間之和(不包含此次復(fù)治的用藥時間)。5)本文藥敏試驗不可靠或不合邏輯是指復(fù)治患者本次治療前和本次治療后的再次復(fù)發(fā)患者，其藥敏試驗前后不一致[如本次治療前為異煙肼(H)單耐藥，治療后再次復(fù)發(fā)時藥敏試驗變?yōu)槔Ｆ?R)單耐藥，而H又變?yōu)槊舾衇或既往長時間治療過(至少6個月以上用過此藥)藥敏試驗仍敏感，根據(jù)藥敏試驗重復(fù)治療仍再次復(fù)發(fā)的病例。6)化療方案不合理是指新復(fù)治方案強(qiáng)化期沒有有效的至少4種敏感藥，繼續(xù)期沒有有效的至少3種敏感藥，或藥敏試驗已提示有耐藥[如H耐藥或R耐藥或鏈霉素(S)耐藥等]但此次復(fù)治方案仍用耐藥的藥物。7)單耐藥和多耐藥定義詳見文獻(xiàn)[8]。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

本研究采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以率或構(gòu)成比(%)描述，比較時采用χ2檢驗或確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的既往治療時間比較

復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者既往累計治療時間≥6個月的分別有18例(78.3%，18/23)和147例(53.1%，147/277)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.446，P=0.020)(見表2)。

表2 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)組患者既往累計治療時間的比較

二、復(fù)發(fā)組既往治療時間與本次復(fù)治前藥敏試驗相關(guān)性

23例復(fù)發(fā)組患者中，藥敏試驗結(jié)果顯示本次復(fù)治前(既往累計治療用藥史)用藥時間越長，藥敏試驗結(jié)果沒有反應(yīng)出相匹配的耐藥品種越多或耐藥越明顯或越嚴(yán)重，如患者(編號20),既往治療時間達(dá)到26個月，但藥敏試驗全部敏感；患者編號1既往間斷累計治療40個月，藥敏試驗僅對E耐藥(見表3。)

表3 復(fù)發(fā)組23例患者臨床治療詳細(xì)資料

三、復(fù)發(fā)組患者本次治療前后藥敏試驗結(jié)果的比較

23例復(fù)發(fā)組患者在本次治療前和本次治療后出現(xiàn)藥敏試驗結(jié)果不一致，其中部分患者出現(xiàn)耐藥演變不合邏輯的現(xiàn)象，如患者(編號17)本次治療前藥敏試驗對利福平耐藥，治療后藥敏結(jié)果變?yōu)槔Ｆ矫舾卸悷熾履退?；患?編號18)本次治療前藥敏試驗對異煙肼耐藥，治療后再次復(fù)發(fā)異煙肼藥敏結(jié)果變?yōu)槊舾?；類似現(xiàn)象如患者(編號16、21和22)(見表4)。

表4 復(fù)發(fā)組患者本次治療前后藥敏試驗不合邏輯現(xiàn)象

四、復(fù)發(fā)組患者本次治療方案對復(fù)發(fā)的影響

患者編號3、9和17既往治療時間超過6個月，同時治療前藥敏顯示利福平耐藥，但本次治療沒有考慮兩者因素(①既往用藥史，②未按利福平耐藥處理(見表3)。復(fù)發(fā)組患者中本次治療前藥敏試驗結(jié)果顯示基本敏感的患者共為8例，見患者編號：2、4、6、10、15、20、22和23，這8例按照藥敏試驗結(jié)果提示方案應(yīng)均為“合理”，但治療后最終均復(fù)發(fā)(見表5)。

表5 本次治療前藥敏試驗結(jié)果為基本敏感患者

討 論

本研究基于“十一五”國家重大科技專項復(fù)治肺結(jié)核新方案的研究，對治療成功患者開展遠(yuǎn)期6年隨訪，對再次復(fù)發(fā)病例(23例)不斷地總結(jié)經(jīng)驗和教訓(xùn)，特別是對再次復(fù)發(fā)患者的化療方案、既往累計治療時間和藥敏試驗結(jié)果的可靠性進(jìn)行深入探討。以往對此三方面的內(nèi)容沒有細(xì)致分析過。

本研究得出：完成治療后隨訪6年的數(shù)據(jù)表明，復(fù)發(fā)組患者既往累計用藥時間≥6個月的分別有18例(78.3%，18/23)和147例(53.1%，147/277)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.446，P=0.020)。此前本項目的研究已證明，既往累計用藥時間≥7個月、且復(fù)治時再次使用相同藥物，是導(dǎo)致再次復(fù)發(fā)的因素之一[5]。本研究在此基礎(chǔ)上更進(jìn)一步分析了既往治療時間≥6個月復(fù)治患者是再次復(fù)發(fā)的因素之一，再次證實了反復(fù)用藥時間越長，結(jié)核分枝桿菌對藥物的敏感性就會越低，耐藥發(fā)生率越高[9-10]。在復(fù)治時再次使用相同藥物，再次復(fù)發(fā)的可能性就會更高。

可靠的藥敏試驗?zāi)軌騿佑行У闹委煼桨敢愿纳漂熜?，控制肺結(jié)核的傳播[11-12]。復(fù)治肺結(jié)核患者開始治療時的耐藥情況是患者再次復(fù)發(fā)的因素之一[5]。本研究在比較復(fù)發(fā)組患者治療前和治療后藥敏試驗結(jié)果時發(fā)現(xiàn)，利福平和異煙肼藥敏試驗不合邏輯現(xiàn)象(見患者編號17和18)，這表明藥敏試驗結(jié)果并不完全準(zhǔn)確。世衛(wèi)組織建議在制定復(fù)治化療方案時，臨床醫(yī)生要嚴(yán)格參照有質(zhì)量保證的利福平或異煙肼的藥敏試驗結(jié)果，但其他抗結(jié)核藥物的藥敏結(jié)果視情況進(jìn)行參考[13]。本課題在“十一五”期間使用傳統(tǒng)藥敏試驗為主，如今的分子藥敏試驗可以顯著縮短獲得耐藥結(jié)果的時間[14-16]，且Xpert MTB/RIF檢測利福平耐藥的靈敏度和特異度分別為100%(10/10)和96.7%(160/165)，可更好的為指導(dǎo)肺結(jié)核患者用藥提供依據(jù)[17]。有條件的地區(qū)常規(guī)開展分子和傳統(tǒng)表型藥敏試驗檢測，要密切結(jié)合臨床既往用藥情況，每例患者要具體分析，才能確保達(dá)到有效的治療效果。

本次治療前復(fù)發(fā)組患者藥敏試驗結(jié)果顯示基本敏感的患者共為8例，見患者編號：2、4、6、10、15、20、22和23，如按照此藥敏試驗，這8例應(yīng)該方案均為合理，但患者最終全部復(fù)發(fā)，提示藥敏試驗的可靠性存在不確定性。同時，患者編號4、10、15和20既往治療時間最短的11個月，最長達(dá)26個月，但本次治療前藥敏試驗結(jié)果都為“敏感”，且經(jīng)過本次治療后，仍有患者(編號15)藥敏結(jié)果顯示“敏感”。結(jié)合本研究已證實的既往治療時間≥6個月是復(fù)治患者再次復(fù)發(fā)的因素之一，這種“敏感”結(jié)果的解釋需要謹(jǐn)慎，因為相當(dāng)一部分受試菌株可能不是真正敏感的；如不結(jié)合患者的臨床實際情況去仔細(xì)分析，不可靠的藥敏試驗將會給臨床醫(yī)生帶來很大誤導(dǎo)，臨床醫(yī)生根據(jù)不可靠的“藥敏”，就會制定出不可靠的治療方案，導(dǎo)致患者再次復(fù)發(fā)可能。

本次研究存在一定的局限性和不足。如遇到既往用藥史與藥敏試驗結(jié)果不相符等不和邏輯的現(xiàn)象，沒有進(jìn)行深入關(guān)注和再次驗證。當(dāng)然這23例復(fù)發(fā)病例也有可能有少部分或極少部分再次被新的結(jié)核菌感染的可能[18]或為非結(jié)核分枝桿菌肺病，但已無從驗證，這是本文存在的一個缺陷。這需要今后保留第一次患病菌株，再次復(fù)發(fā)后可以通過菌株的驗證方可獲得是否再次感染可能。

通過本文分析和探討，對臨床醫(yī)生提示藥敏試驗要密切結(jié)合臨床實際，參考患者的既往用藥史很重要，對藥敏試驗出現(xiàn)不合邏輯的情況，需要主動與實驗室人員進(jìn)行溝通，并做進(jìn)一步驗證。有條件的地區(qū)或科研病例應(yīng)保留菌株，以便追蹤觀察更有說服力。