老年慢性腎臟病相關抑郁癥發(fā)病機制研究進展

許慧晶 錢楚岳 董丹 許穎

(1長春理工大學外國語學院日語專業(yè)，吉林 長春 130000；2吉林大學第一醫(yī)院腎病科)

慢性腎臟病(CKD)在普通人群的發(fā)病率為10%～13%〔1,2〕。隨著年齡的增長，CKD的危險因素如糖尿病、高血壓等發(fā)生率增加，導致老年CKD發(fā)病率明顯增加。美國NHANES 2011～2012年調查數(shù)據(jù)顯示，65～79歲CKD發(fā)病率為31.5%，80歲及以上CKD發(fā)生率高達65%〔3〕。我國流行病學研究也顯示同樣的趨勢，60～69歲人群中CKD發(fā)病率為18%，≥70歲人群中CKD發(fā)病率為24.2%，遠超過了普通人群的發(fā)病率〔4〕。老年CKD患者合并癥和并發(fā)癥復雜，很多患者在發(fā)生終末期腎病以前就己經(jīng)發(fā)生死亡或心腦血管事件〔5,6〕，除了常見的并發(fā)癥以外，還常常合并抑郁癥〔7〕。而CKD患者抑郁的發(fā)病率遠高于普通人群和其他慢性病患者。研究顯示，CKD患者抑郁癥的患病率為26.5%〔8〕。CKD患者的抑郁患病率是一般人群的3～4倍，是其他慢性疾病(包括糖尿病、冠心病和慢性阻塞性肺病)的2～3倍〔9～11〕。老年人CKD相關抑郁癥是目前亟待解決的臨床問題，但其機制不明，所以對CKD相關抑郁癥發(fā)生機制及防治措施的研究具有重大的社會意義和經(jīng)濟效益。本文將對CKD相關抑郁癥的發(fā)病機制綜述。

1 CKD相關抑郁癥的發(fā)病機制與中樞有關

目前，對于抑郁癥發(fā)病機制的研究認為抑郁癥與以下幾方面因素有關：神經(jīng)環(huán)路、單胺類神經(jīng)遞質、神經(jīng)內分泌與神經(jīng)免疫功能、遺傳因素等。單胺類遞質在抑郁癥發(fā)病中的作用在60年前已被廣泛證明，一直是研究的熱點。該假說認為抑郁癥是由單胺類遞質功能降低引起的。基于單胺類遞質的藥物至今仍是抑郁癥治療的一線藥物，包括抑制遞質再攝取的藥物(如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)和抑制遞質降解的藥物(如單胺氧化酶抑制劑)，通過升高單胺類遞質的濃度起作用。但是一項納入201例來自3個美國醫(yī)療中心的CKD 3～5期非透析患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明〔12〕，服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林12 w并沒有顯著改善CKD患者的抑郁癥狀和生活質量，但不良反應卻明顯增加。這些證據(jù)不支持使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林治療CKD相關抑郁癥，單胺類學說不能解釋CKD相關抑郁癥的發(fā)病機制。CKD相關抑郁癥發(fā)病率明顯高于其他疾病相關抑郁癥，提示CKD相關抑郁癥的發(fā)病機制更具獨特性，與CKD疾病本身對患者產(chǎn)生的心理因素有關，更與CKD疾病本身對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的影響有關。

腎臟和腦有相似的血流動力學特征，使腎臟和腦之間存在多種聯(lián)系，且互相影響，這種相互作用被稱為腎-腦交叉對話，這是CKD繼發(fā)情感障礙類疾病的理論基礎〔13〕。CKD釋放的尿毒癥毒素直接導致腦損傷，CKD引起的血流動力學改變、貧血、甲狀旁腺功能亢進、多藥治療和睡眠障礙，及CKD合并的炎癥分子、氧化應激和血管緊張素Ⅱ水平的增加，均可導致CKD患者合并情感障礙類疾?。涣硪环矫?，偏頭痛和腦外傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能會加重CKD疾病的進展。見圖1。研究表明，抑郁癥患者伴有大腦高級神經(jīng)功能紊亂，表現(xiàn)為與抑郁癥有關的腦內結構和功能異常及與抑郁癥有關的神經(jīng)環(huán)路受損，抑郁癥患者磁共振成像(MRI)顯示，額葉區(qū)、海馬、殼核和尾狀核、前扣帶回、杏仁核等神經(jīng)核團體積減少且伴有白質病變〔14〕。有學者應用MRI技術進一步對CKD患者大腦灰質和白質的結構性改變進行了分析，并重點研究了與抑郁相關的區(qū)域(額葉-皮層下)，結果顯示，與對照組相比，CKD患者整體灰質體積較少而白質病變加重，減少的灰質簇主要集中在額葉，這種改變在伴有抑郁癥的CKD患者中更明顯〔15〕。另有學者進一步使用靜息態(tài)功能核磁(fMRI)研究了與抑郁癥密切相關的腦區(qū)之一前額葉皮質在CKD中的變化，結果顯示，與不伴有抑郁癥的CKD患者相比，伴有抑郁癥的CKD患者前額葉受損嚴重〔16〕。另一項神經(jīng)影像學研究采用f-18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描技術探討透析前CKD抑郁癥狀與腦葡萄糖代謝的關系，結果伴抑郁癥狀的透析前CKD患者大腦多個區(qū)域葡萄糖代謝水平下降，主要集中在皮層，右側眼窩前額皮質的腦葡萄糖代謝與漢密爾頓抑郁量表呈負相關〔17〕。而進一步對CKD所致抑郁癥分子機制的研究顯示，CKD患者體內的高尿素通過使雷帕霉素靶蛋白(mTOR)甲?；抡{CKD模型小鼠內側前額葉皮質中mTORC1-S6K通路誘導抑郁樣行為，特異性上調內側前額葉皮質中的S6K，可逆轉尿素誘導的S6磷酸化下降并改善CKD所致的抑郁樣行為〔16〕。由此可見，CKD相關抑郁癥伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變，多個核團參與其中，而對中樞核團的干預有望成為CKD相關抑郁癥治療的新靶點。

圖1 CKD和情感障礙類疾病相互影響

2 外側僵核(LHb)在CKD相關抑郁癥中的作用不容忽視

在眾多與抑郁癥有關的中樞核團中， LHb作為介導從前腦向中腦腹側被蓋區(qū)等獎賞相關腦區(qū)傳遞信息的核心樞紐，被認為是參與抑郁癥形成的關鍵腦區(qū)〔18〕,引起國內外學者的廣泛關注。LHb神經(jīng)元受壓力、失望、恐懼等厭惡的情緒刺激而激活,不同的抑郁模型中均發(fā)現(xiàn)LHb神經(jīng)元活動度增加〔19,20〕，抗抑郁藥物治療可降低嚙齒類動物LHb的神經(jīng)元活動度，電損毀LHb可緩解抑郁〔19〕，更有力的臨床證據(jù)表明，深部電刺激LHb產(chǎn)生快速、持久的抗抑郁作用〔21〕。

LHb對CKD起調節(jié)作用。Le Foll等〔22〕對人類LHb的轉錄組學研究顯示，對1 849個疾病相關基因在人類LHb的表達情況進行檢測并統(tǒng)計，按基因數(shù)排在前10位的疾病是：流感、肺炎、類風濕關節(jié)炎、鈣質沉著癥、IgA腎病、過敏、多發(fā)性硬化、尿毒癥、肺纖維化和肝硬化〔22〕。由此可見，LHb同時調控抑郁癥和CKD，LHb可能參與了CKD相關抑郁癥。

3 LHb調控CKD相關抑郁癥可能的分子機制

研究顯示，CKD 4～5期患者血漿中氨基酸濃度明顯升高〔23〕。5/6腎切除CKD大鼠血漿中谷氨酸含量明顯升高〔24〕。與健康對照組比較，維持性血液透析的尿毒癥患者前額皮層的谷氨酸濃度增高，且患者抑郁程度與腹內側前額皮層谷氨酸濃度呈負相關〔25〕。谷氨酸是脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質，在正常生理條件下，谷氨酸從突觸前神經(jīng)末梢釋放，并與突觸后膜上的谷氨酸受體結合。未結合的谷氨酸被突觸間隙中的神經(jīng)元和膠質細胞迅速吸收〔26〕。而病理條件下，細胞外谷氨酸積累可引起谷氨酸受體的過度激活〔27〕。文獻報道，尿毒癥患者腦組織內增加的胍類化合物可通過激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起調節(jié)作用〔28,29〕。NMDAR為谷氨酸受體，是一種大型的異四聚體膜蛋白復合物，大部分由兩個必需的GluN1和兩個GluN2亞基組成。GluN2亞基包括GluN2A、B、C和D〔30〕，在大腦發(fā)育、突觸可塑性和記憶形成及神經(jīng)毒性等方面起重要作用〔31〕。而氯胺酮作為NMDAR拮抗劑，可改善腺嘌呤誘導的CKD所致的抑郁樣行為〔16〕。所以推測NMDAR參與CKD相關抑郁癥的發(fā)病過程。最新研究表明氯胺酮的快速抗抑郁作用主要是通過抑制依賴NMDAR的LHb神經(jīng)元的爆發(fā)式放電實現(xiàn)的〔32〕。NMDAR的激動劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)可使LHb的放電增加〔33〕，局部阻斷LHb中NMDAR可引起快速的抗抑郁作用〔32〕，推測LHb中NMDAR的上調參與CKD相關抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

NMDAR的過度激活可激活下游的Ca2+/鈣調蛋白激酶(CaMK)Ⅱ-CREB-BDNF信號通路。研究顯示，NMDAR激活導致大量的Ca2+內流〔34〕。細胞內Ca2+濃度升高導致CaMKⅡ的過度磷酸化和一系列信號通路的激活，從而引發(fā)興奮性毒性〔35〕。Ca2+/CaMKⅡ是由Ca2+/CaMK復合物調控的一種多功能蛋白激酶，涉及多種疾病，包括阿爾茨海默病、抑郁癥和心律失常〔35～37〕，文獻報道，抑制LHb的CaMKⅡ活性可改善抑郁模型大鼠的抑郁樣行為〔37〕。Ca2+/CaMKⅡ通路可激活環(huán)AMP反應元件結合轉錄因子(CREB)，即使CREB磷酸化〔38〕。一項使用應激誘導的抑郁癥動物模型的研究顯示，LHb中CREB的活性增強，即磷酸化水平增加〔39〕，可見抑制LHb中CREB的磷酸化可緩解抑郁。CREB磷酸化后與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的啟動子解離，進而使BDNF表達上調〔40〕。體外實驗表明，BDNF可誘導大鼠原代皮層神經(jīng)元c-Fos(神經(jīng)元活動的一種標志物)的表達〔41〕,而LHb神經(jīng)元活性的增加是抑郁癥狀發(fā)生的重要因素〔42,43〕，所以推測LHb中 NMDAR-CaMKⅡ-CREB-BDNF信號通路的上調參與調控CKD相關抑郁癥。而尚有文獻報道：(1)不同抑郁癥動物模型LHb神經(jīng)元活性增加，電損毀LHb可以改善抑郁〔19,44〕，進一步提示LHb活性增加是抑郁癥發(fā)病的重要因素。(2)LHb參與調控多種疾病相關抑郁癥：同相關抑郁癥、帕金森相關抑郁癥和甲狀腺功能減低相關抑郁癥模型LHb神經(jīng)元活性增加，電損毀LHb可以改善抑郁，提示LHb也可能參與CKD相關抑郁癥〔45～47〕。(3)下調LHb中的NMDAR和BDNF可改善抑郁：慢性束縛應激(CRS)抑郁模型小鼠LHb中BDNF的表達明顯增加，而特異性下調LHb中的BDNF可使LHb活動度下降，CRS不能再誘發(fā)小鼠的抑郁樣行為。抑制GluN2B受體(NMDAR的一個亞基)通過下調LHb中的BDNF抑制LHb神經(jīng)元活動度，進而改善小鼠的抑郁樣行為〔48〕。這些研究結果提示，抑郁時LHb中NMDAR和BDNF均上調，而下調LHb中的NMDAR和BDNF可改善抑郁。所以，進一步推測下調LHb中NMDAR-CaMK Ⅱ-CREB-BDNF信號通路可緩解CKD相關抑郁癥，見圖2。

圖2 LHb中的NMDAR-CaMKⅡ-CREB-BDNF參與調控CKD相關抑郁癥的模擬圖

綜上，LHb中的 NMDAR-CaMKⅡ-CREB-BDNF信號通路可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與CKD相關抑郁癥的重要分子機制，特異性的靶向治療有望使老年人CKD相關抑郁癥的研究和治療獲得突破性進展。