茚達(dá)特羅對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者血漿P-SLT、IL-6、IL-8的調(diào)控及臨床療效

姜愛英 趙麗麗 羅海龍 韓磊 倪薪

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院 1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，黑龍江 牡丹江 157011；2神經(jīng)內(nèi)一科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的疾病，持續(xù)氣流受限、呈進(jìn)行性發(fā)展，與暴露于毒性顆粒和氣體引起的氣道和或肺泡的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)〔1〕。目前位居全球第四大死因〔2〕。預(yù)測(cè)2030年，將達(dá)全球死因第3位〔3〕。支氣管擴(kuò)張是支氣管反復(fù)阻塞，化膿性感染致使支氣管管壁結(jié)構(gòu)受損，形成可逆性擴(kuò)張的異質(zhì)性疾病〔4〕。炎癥、感染、過(guò)敏和免疫功能障礙激發(fā)了某些促咳因子致使患者反復(fù)常年咳嗽〔5〕。由于反復(fù)感染加重，銅綠假單胞菌等病原菌易于氣道定植，氣道膿性分泌物增加，可嚴(yán)重?fù)p害患者的肺功能和生活質(zhì)量。COPD患者行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)10%～30%合并支氣管擴(kuò)張，這樣的患者往往氣道炎癥持續(xù)存在且較單一疾病重。加之氣道微生物高負(fù)荷，二者合并多反復(fù)出現(xiàn)感染，病情反復(fù)發(fā)作加重，最終導(dǎo)致患者耐藥菌產(chǎn)生、肺功能顯著下降，病情迅速惡化，二者合并與死亡危險(xiǎn)密切相關(guān)〔6〕，病死率將增加一倍。本研究觀察馬來(lái)酸茚達(dá)特羅吸入粉霧劑(昂潤(rùn))治療COPD合并支氣管擴(kuò)張患者血清血小板選擇素(P-SLT)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8水平的變化及與患者癥狀改善、肺功能變化、藥物治療之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象一般資料 搜集牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院2018～2019年老年COPD合并支氣管擴(kuò)張患者80例，遵循雙盲、隨機(jī)分組原則。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡65～80歲，性別不限，除外心肝腎損害、其他器官感染者、近期使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素及合并惡性腫瘤、嚴(yán)重其他臟器疾病者；1個(gè)月內(nèi)病情相對(duì)穩(wěn)定；無(wú)血栓性疾病病史；1個(gè)月內(nèi)均未用影響血小板功能藥物。結(jié)合相應(yīng)病史、癥狀〔6 min步行試驗(yàn)(6MWT)、COPD評(píng)估測(cè)試(CAT)評(píng)分〕、體征、危險(xiǎn)因素接觸史、胸部CT、肺功能等綜合分析診斷，在治療期間不使用抗生素及激素類藥物。經(jīng)過(guò)肺功能檢查、胸部高分辨率(HRC)T后確診為COPD合并支氣管擴(kuò)張的患者隨機(jī)分為兩組，每組40例。研究組：噻托溴銨18 μg+茚達(dá)特羅150 μg每日一吸；對(duì)照組：噻托溴銨18 μg每日一吸?；颊咧委熐凹爸委熀? w、8 w測(cè)定外周血P-SLT、IL-8水平，同時(shí)觀察臨床癥狀CAT評(píng)分、6MWT、肺功能改善情況。記錄兩組用力肺活量(FVC)、1 s用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC，觀察P-SLT、IL-6、IL-8的表達(dá)與上述指標(biāo)之間關(guān)系。CAT評(píng)分(根據(jù)患者咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難等癥狀進(jìn)行評(píng)分)分值為40分，每10分為1個(gè)等級(jí)，根據(jù)分值高低分為輕度、中等、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重4個(gè)等級(jí)。6MWT為患者在6 min內(nèi)未引起顯著呼吸困難下盡量行走的距離，之后休息10 min再行走1次，最后取2次行走距離的平均值。健康體檢人員40例作為健康對(duì)照組，經(jīng)檢查身體健康，無(wú)慢性肝腎疾病、糖尿病、心腦血管及血液系統(tǒng)疾病，無(wú)血栓性疾病病史，各重要器官功能在正常范圍內(nèi)。均知情同意，自愿簽署知情同意書，均可積極配合醫(yī)護(hù)人員工作，并通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審批。研究組平均年齡(72.12±7.21)歲；男22例，女18例。對(duì)照組平均(71.99±7.43)歲；男21例，女19例。健康對(duì)照組平均年齡(72.11±7.24)歲，男20例，女20例。3組性別構(gòu)成、年齡無(wú)顯著差異。

1.3檢測(cè)方法及試驗(yàn)步驟 研究對(duì)象均清晨空腹采集靜脈血標(biāo)本3 ml，10%乙二胺四乙酸(EDTA)-Na2抗凝，隨即3 000 r/min離心10 min，分離血漿密封保存于-20℃冰箱備檢。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定P-SLT、IL-6、IL-8水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0進(jìn)行t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1各組外周血P-SLT、IL-6、IL-8水平治療前后比較 研究組及對(duì)照組治療后外周血P-SLT、IL-6、IL-8水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，研究組較對(duì)照組更低(P<0.05)。研究組與對(duì)照組3個(gè)指標(biāo)較健康對(duì)照組顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后外周血P-SLT、IL-6、IL-8水平比較

2.2兩組通氣功能比較 治療后，兩組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC比值均較治療前提高(P<0.05)，治療組比對(duì)照組改善更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組通氣功能比較

2.3兩組CAT評(píng)分及6MWT比較 兩組治療后CAT評(píng)分及6MWT 均較治療前升高，研究組比對(duì)照組改善更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CAT評(píng)分及6MWT比較

3 討 論

COPD合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但炎癥反應(yīng)、炎癥持續(xù)表達(dá)是主要機(jī)制之一。炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度取決于促炎細(xì)胞因子的釋放及相互之間的作用。炎性細(xì)胞、促炎癥因子、細(xì)胞因子、趨化因子等均參與了COPD和支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制，重疊的病理機(jī)制可能是COPD合并支氣管擴(kuò)張的重要因素，也是二者相互影響的病理基礎(chǔ)。COPD合并支氣管擴(kuò)張相比單純一種疾病炎癥反應(yīng)更強(qiáng)，急性發(fā)作次數(shù)更頻繁，潛在的病原體更多，病情更為嚴(yán)重，預(yù)后更差。

IL-6是由單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。IL-6作為一種炎癥指標(biāo)的使用越來(lái)越廣泛。IL-8是趨化因子家族中最強(qiáng)的炎癥細(xì)胞因子之一，主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。P-SLT為微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥早期表達(dá)的一種黏附分子，存在于血小板α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞棒狀小體內(nèi)，在一些炎癥介質(zhì)和促炎癥細(xì)胞因子的作用下被激活〔7〕，釋放入血成為血漿可溶性(s)P-SLT。研究表明，IL-6在穩(wěn)定期COPD患者中升高〔8〕。Singh等〔9〕的研究表明，COPD患者血清IL-6 與FEV1/FVC 呈負(fù)相關(guān)，炎癥可引起炎性細(xì)胞活化，釋放 IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子α等各種炎性介質(zhì)，這些介質(zhì)可破壞支氣管肺結(jié)構(gòu)并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)〔10，11〕。支氣管擴(kuò)張患者痰液中IL-6的表達(dá)明顯增高，證明支氣管擴(kuò)張患者的痰可以刺激支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生更多IL-6〔12〕。在慢性氣道炎癥性疾病中，氣道上皮細(xì)胞既是損傷的靶點(diǎn)，又是關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞。氣道上皮細(xì)胞損傷后，早期釋放IL-6、IL-8等多種炎性因子，吸引炎癥細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)向受損處聚集，進(jìn)而分泌多種蛋白酶和多種炎性介質(zhì)，進(jìn)一步激發(fā)局部炎癥反應(yīng)加劇，最終導(dǎo)致肺組織的損傷。研究顯示IL-8是氣道疾病長(zhǎng)期氣道炎癥的重要原因〔13～16〕。研究顯示急性加重期COPD(AECOPD)患者血清P-SLT升高明顯，可能與炎癥機(jī)制、P-SLT的促凝機(jī)制有關(guān)〔17〕。

本研究證明IL-6、IL-8、P-SLT是支氣管擴(kuò)張、COPD和過(guò)敏性哮喘的特異性促炎標(biāo)志物，其異常表達(dá)反映了氣流受限性疾病的炎癥失衡、氣流阻塞情況。茚達(dá)特羅、噻托溴銨均為支氣管擴(kuò)張劑。茚達(dá)特羅為新型、長(zhǎng)效的 β2-受體激動(dòng)劑，可松弛氣道平滑肌舒張氣道，同時(shí)可抑制中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，具有抗炎作用。臨床用于中重度 COPD 患者穩(wěn)定期的維持治療〔1〕。其起效迅速，吸入給藥5 min內(nèi)即發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用，作用維持時(shí)間24 h，每日只需給藥1次。噻托溴銨為高選擇性膽堿能受體拮抗劑，為COPD穩(wěn)定期常用首選藥物〔1〕，但對(duì)于COPD合并支氣管擴(kuò)張肺功能較差的患者治療效果仍不滿意。而部分COPD合并支氣管擴(kuò)張患者由于聯(lián)合吸入吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)，可能會(huì)出現(xiàn)很多藥物副反應(yīng)，如口腔潰瘍、呼吸道感染加重、肺結(jié)核復(fù)發(fā)、二重感染等，ICS更適用于COPD嗜酸性粒細(xì)胞增高或合并支氣管哮喘者。本實(shí)驗(yàn)相比于單藥噻托溴銨治療，茚達(dá)特羅與噻托溴銨二者協(xié)同能下調(diào)患者血清P-SLT、IL-6、IL-8水平，調(diào)控炎癥失衡，更有效地改善患者健康狀況及通氣功能，是治療COPD合并支氣管擴(kuò)張的基石，可減少COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的急性發(fā)作，延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)，降低住院率。監(jiān)測(cè)患者血清P-SLT、IL-6、IL-8水平可為病情評(píng)估、藥物療效評(píng)價(jià)提供有力依據(jù)，患者臨床獲益顯著。