SGLT2抑制劑聯(lián)合RAAS阻斷劑干預(yù)早期糖尿病腎病進(jìn)展

鐘司宇 孫亞?wèn)| 邢穎 謝立凱

(1長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 130117；2吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科)

糖尿病屬于慢性全身性代謝性疾病，是胰島素分泌功能下降或?qū)σ葝u素敏感性降低所致〔1〕。我國(guó)糖尿病患者不斷增加，由糖尿病導(dǎo)致的終末期腎臟病(ESRD)發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)了腎小球腎炎引起的終末期腎臟病，是目前造成ESRD的首要原因〔2，3〕。作為糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，糖尿病腎病的發(fā)病率也在逐年升高。研究指出〔4〕，當(dāng)前由糖尿病造成的截肢、腦卒中及心臟病等嚴(yán)重并發(fā)癥都逐漸下降，但糖尿病腎病的發(fā)生率并沒(méi)有明顯的降低，這提示人們應(yīng)特別關(guān)注糖尿病腎病帶來(lái)的危害。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制主要是腎小球出現(xiàn)硬化導(dǎo)致腎動(dòng)脈或小動(dòng)脈感染。由于臨床癥狀不明顯難以及早發(fā)現(xiàn)，若不及時(shí)治療會(huì)導(dǎo)致病情惡化，嚴(yán)重時(shí)將會(huì)危及生命。早期的臨床特征為蛋白尿，隨著病情的發(fā)展，患者會(huì)出現(xiàn)水腫、高血壓等癥狀，晚期可出現(xiàn)腎功能嚴(yán)重衰竭〔5〕。由于早期難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病的確診多在后期，這時(shí)部分患者已處于糖尿病腎病的終末期，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。根據(jù)糖尿病腎病患者腎臟功能的進(jìn)展程度，Mogensen將糖尿病腎病分為五期〔6〕：Ⅰ期：糖尿病初期，最突出的特點(diǎn)是腎小球的超濾過(guò)。由于腎血漿流量增加，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)明顯升高，在這一期沒(méi)有病理組織學(xué)的損害。Ⅱ期：此期腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚及系膜基質(zhì)增寬，此時(shí)尿蛋白排泄率多為正常，在應(yīng)激及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下可出現(xiàn)間歇性蛋白尿，休息后可恢復(fù)，GFR此時(shí)輕度增高。Ⅲ期：早期糖尿病腎病期。此期出現(xiàn)持續(xù)微量白蛋白尿，主要表現(xiàn)為尿白蛋白分泌率(UAER)多持續(xù)在20～200 μg/min。此時(shí)GFR正?；蚋哂谡?。Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期。UAER多大于200 μg/min，尿蛋白增多。Ⅴ期：尿毒癥期。此期患者出現(xiàn)水腫、高血壓、血肌酐升高，多數(shù)需要透析治療。Ⅲ期即早期糖尿病腎病期也稱為拐點(diǎn)期，若給予及時(shí)有效的治療可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)腎臟的損害，因此Ⅲ期也是目前研究的熱點(diǎn)，因?yàn)樘悄虿∧I病的腎臟病變是慢性進(jìn)展性損害，早期無(wú)明顯的臨床癥狀，所以對(duì)早期糖尿病腎病的治療有重要意義。目前在臨床上治療糖尿病腎病的藥物不斷增多，治療的方案也在不斷調(diào)整〔7〕，治療過(guò)程中要避免影響患者身心健康的同時(shí)還要確保治療效果及藥物的安全性。糖尿病腎病的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，了解其發(fā)病機(jī)制可對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)治療。由于患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，不良的環(huán)境因素導(dǎo)致腎組織缺血、缺氧，多元醇途徑的激活及糖基化終末產(chǎn)物的形成，都會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致腎小管的纖維化及腎小球的硬化，加劇腎臟損害。高灌注、腎小球內(nèi)高壓及代償升高的GFR已經(jīng)被證實(shí)是造成腎臟功能異常的早期表現(xiàn)，導(dǎo)致早期腎功能異常的主要機(jī)制分別是神經(jīng)血管機(jī)制和管球反饋機(jī)制，RAAS的主要作用是維持血壓穩(wěn)定和調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)的平衡。RAAS阻斷劑通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟血流節(jié)律，改善腎小球高灌注的病理狀態(tài)進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用，是目前的主要治療手段。還可以通過(guò)抑制系膜細(xì)胞增生減輕腎間質(zhì)的纖維化，減少基底蛋白的生成減緩腎臟功能的惡化，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用〔8〕。RAAS被證實(shí)是治療糖尿病腎病的標(biāo)準(zhǔn)用藥，但RAAS阻斷劑僅可使一部分糖尿病腎病患者處于早期病變狀態(tài)下的腎小球高濾過(guò)狀態(tài)得到改善，且還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，例如干咳、高鉀血癥、急性腎臟損害等。因此，急需發(fā)現(xiàn)適應(yīng)證及耐受性更好的藥物用于糖尿病腎病的治療。鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT2)抑制劑作為一種新型藥物，一經(jīng)上市就引起許多學(xué)者的關(guān)注。SGLT2抑制劑主要通過(guò)管球反饋機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，SGLT2所介導(dǎo)的葡萄糖重吸收與鈉的重吸收具有協(xié)同作用，致使流經(jīng)致密斑的鈉濃度減少，使得腎小球處于高濾過(guò)狀態(tài)。SGLT2抑制劑通過(guò)抑制鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，阻斷這一效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)作用〔9〕。結(jié)合以上理論基礎(chǔ)認(rèn)為SGLT2抑制劑聯(lián)合RAAS阻斷劑可用于早期糖尿病腎病的治療。早期診斷及合理預(yù)防不僅對(duì)減緩糖尿病腎病的發(fā)展十分重要，而且可減少終末期腎病的發(fā)生，減輕患者痛苦，提高生存率及改善生活質(zhì)量。本實(shí)驗(yàn)旨在探討SGLT2抑制劑聯(lián)合RAAS阻斷劑干預(yù)早期糖尿病腎病的進(jìn)展以及治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月至2019年7月吉林省人民醫(yī)院收治的160例糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，男90例、女70例，年齡50～70 歲，平均 (65.6±5.0)歲；糖尿病病程4～15年，平均(6.7± 1.9)年；腎臟病病程2～8年，平均(3.9±0.7)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)〔10〕確診為早期Ⅱ型糖尿病腎病者，②年齡50～70歲，臨床資料完整且配合度好，③4 w內(nèi)未使用非甾體抗炎藥、激素、免疫抑制劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)等相關(guān)藥物，④符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性及高血壓、冠心病、心力衰竭等繼發(fā)引起的腎臟疾?、诖嬖趪?yán)重低血糖、酮癥昏迷者，③存在嚴(yán)重肝腎功能損害，尚未停用一切保護(hù)腎功能的藥物，④存在藥物濫用史或藥物過(guò)敏史，⑤接受長(zhǎng)期類固醇激素、免疫抑制劑及細(xì)胞毒藥物治療者，⑥合并嚴(yán)重軀干性疾病，機(jī)體耐受度差者，⑦對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者，⑧依從性差，不配合治療者。

1.2治療方法 均給予糖尿病相關(guān)教育、糖尿病飲食、適量運(yùn)動(dòng)及勞動(dòng)、降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療?；颊呔o予服用SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈，10 mg/片)聯(lián)合RAAS阻斷劑(厄貝沙坦，150 mg/片)，每d早餐后各一片頓服，總計(jì)療程為24 w。應(yīng)用時(shí)間縱向研究方法，將自身指標(biāo)進(jìn)行前后對(duì)照，比較治療前后療效及臨床相關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)等變化。隨訪時(shí)間分別為8、12及24 w。觀察期間遵醫(yī)囑保持生活及情緒穩(wěn)定。連續(xù)治療6個(gè)月，研究周期同為6個(gè)月。其中達(dá)格列凈(國(guó)藥準(zhǔn)字 J2017004，10 mg/片)；厄貝沙坦(國(guó)藥準(zhǔn)字 J20130049，150 mg/片)。

1.3觀察指標(biāo) 臨床指標(biāo)：分別在治療前后檢測(cè)患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂指標(biāo)，包括血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。采用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法測(cè)定β2-微球蛋白(MG)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血肌酐、尿素氮、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、 糖化血紅蛋白(HbA1c)水平及尿微量白蛋白與肌酐比值(UACR)、GFR。觀察并記錄所有患者在治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)，相關(guān)分析及多元素逐步回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1治療前后血糖及GFR水平比較 治療后FPG、2 h PG、HbA1c與治療前相比顯著降低(P<0.05)，GFR與治療前相比顯著升高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后FPG、2 h PG、HbA1c、GFR比較

2.2治療前后腎功能比較 治療后血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、β2-MG及UACR與治療前相比顯著降低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后血肌酐、尿素氮、UACR、β2-MG比較

2.3治療前后血脂比較 TC、TG、LDL-C與治療前相比顯著降低(P<0.05)，HDL-C與治療前相比顯著升高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后TG、TC、HDL-C、LDL-C比較

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過(guò)程中均未發(fā)生頭暈、惡心、干咳、高鉀血癥、血管神經(jīng)性水腫、腹痛、嘔吐等不良反應(yīng)。

3 討 論

糖尿病腎病是糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖引起的腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化和內(nèi)分泌代謝紊亂導(dǎo)致的腎小球內(nèi)高壓力、高濾過(guò)、高灌注，進(jìn)而出現(xiàn)基底膜增厚和系膜基質(zhì)增多，腎組織進(jìn)行性變化發(fā)展至腎臟衰竭，實(shí)質(zhì)上是腎纖維化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，腎纖維化包括間質(zhì)纖維化和腎小球硬化，標(biāo)志著腎臟受到不可逆性損傷〔11〕。作為糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，實(shí)質(zhì)是糖尿病導(dǎo)致的腎小球硬化癥，伴隨著發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生率也在逐漸升高〔12，13〕。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，存在復(fù)雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展到ESRD，要比其他腎臟疾病的治療更加棘手。早期糖尿病腎病的特征是腎小球呈高濾過(guò)狀態(tài)，出現(xiàn)微量蛋白尿，而隨著患病時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，患者慢慢出現(xiàn)水腫、高血壓、大量蛋白尿、GFR下降，腎臟功能進(jìn)一步惡化形成尿毒癥，需要透析治療〔14，15〕。糖尿病腎病患者中血脂異常是較為常見(jiàn)的現(xiàn)象，長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)會(huì)促進(jìn)血脂紊亂，而血脂異常也會(huì)進(jìn)一步加劇腎臟功能的損害，二者互為因果，應(yīng)重視對(duì)糖尿病腎病患者的血脂監(jiān)測(cè)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SGLT2抑制劑與RAAS阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用后可以及時(shí)降低血脂，避免血脂紊亂進(jìn)而延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。RAAS阻斷劑降低腎小球內(nèi)壓目前是糖尿病腎病全程治療的首選藥物。除了具有良好的降壓效果外，還可通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶(PK)C與腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性、減少足細(xì)胞損傷、抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激等途徑緩解糖尿病腎病患者的蛋白尿、減慢腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的速度〔16〕。ACEI 和 ARB 通過(guò)調(diào)節(jié)PKC及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性從而使糖尿病腎病的患者蛋白尿的排出減少，減緩了腎病的進(jìn)展。而SGLT2抑制劑作為新型降糖藥特異性表達(dá)于腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的基底膜，其對(duì)腎臟的影響備受關(guān)注。由于其通過(guò)抑制部分血糖的重新吸收進(jìn)而增加尿糖排泄來(lái)控制血糖〔17〕，根據(jù)SGLT2獨(dú)特的降糖機(jī)制，在患有嚴(yán)重的腎臟疾病患者中是需謹(jǐn)慎使用，在GFR<60 ml/(min·1.73 m2)時(shí)則不應(yīng)使用恩格列凈，對(duì)于老年人而言也應(yīng)在綜合評(píng)估后謹(jǐn)慎用藥，因?yàn)殡S著年齡的增加，腎臟各項(xiàng)功能隨之下降，這一點(diǎn)不應(yīng)忽視。尤其是在糖尿病腎病治療中的腎臟保護(hù)作用。SGLT2抑制劑可獨(dú)立于胰島素之外對(duì)血糖的控制，降低HbA1c。還可以使體重減輕，血壓和尿酸降低，更有改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)的作用，減少腎小球超濾過(guò)，使尿蛋白降低。說(shuō)明SGLT2抑制劑與RAAS阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用后對(duì)于糖尿病腎病患者而言可有效降低尿蛋白同時(shí)具有良好的腎臟保護(hù)作用。本研究中提示SGLT2抑制劑與RAAS阻斷劑聯(lián)合用藥安全性較高且不會(huì)增加不良反應(yīng)，對(duì)于糖尿病腎病的治療具有較高的安全性及可行性。