瑞舒伐他汀聯(lián)合替格瑞洛對(duì)老年急性心肌梗死患者心肌纖維化的影響

劉建華 江蓉 周敬群 楊維華 郭院林 代文靜 呂建峰

(1三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院，湖北 宜昌 443000；2宜昌市第二人民醫(yī)院急診科)

經(jīng)皮冠脈經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)是急性心肌梗死的首選治療手段，可有效保護(hù)缺血心肌組織，縮小梗死范圍，降低病死率〔1，2〕。但急性心肌梗死患者在PCI治療后仍需接受其他治療措施，但由于老年急性心肌梗死患者的基礎(chǔ)疾病較多，合并心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高，斑塊不穩(wěn)定，僅單純采用替格瑞洛的治療效果欠佳，需同時(shí)輔以穩(wěn)定斑塊、抗炎、降低血脂水平等藥物治療，以提高患者整體獲益〔3，4〕。瑞舒伐他汀不僅能夠有效調(diào)節(jié)血脂水平，還具有穩(wěn)定斑塊、抗炎、延緩動(dòng)脈粥樣硬化等多種作用，考慮可將該藥物與替格瑞洛聯(lián)合提高老年急性心肌梗死患者的治療獲益，但目前將二者聯(lián)合的相關(guān)研究較為少見(jiàn)，聯(lián)合用藥的安全性及有效性尚未明確。本研究探討瑞舒伐他汀聯(lián)合替格瑞洛對(duì)老年急性心肌梗死患者心肌纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年12月三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院接受常規(guī)+瑞舒伐他汀+替格瑞洛治療的132例老年急性心肌梗死患者作為觀察組，同期醫(yī)院接受常規(guī)+替格瑞洛治療的130老年急性心肌梗死患者作為對(duì)照組。對(duì)照組男68例，女62例；年齡65～87〔平均(72.61±4.16)〕歲；體重指數(shù)17.26～26.52〔平均(21.72±2.09)〕kg/m2。觀察組男76例，女56例；年齡66～88〔平均(72.73±4.19)〕歲；體重指數(shù)17.39～26.81〔平均(21.76±2.12)〕kg/m2。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；②臨床與影像學(xué)資料均完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎等臟器相關(guān)疾??；②合并腫瘤；③免疫系統(tǒng)疾病；④凝血功能異常；⑤藥物過(guò)敏史；⑥近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗炎、降血脂、免疫抑制劑等藥物。

1.3方法 對(duì)照組給予PCI治療+替格瑞洛。替格瑞洛用法：口服替格瑞洛片(AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171077)90 mg/次，2次/d，連續(xù)治療12個(gè)月。觀察組給予PCI+瑞舒伐他汀+替格瑞洛，常規(guī)治療手段、替格瑞洛用法同對(duì)照組。瑞舒伐他汀用法：口服瑞舒伐他汀鈣片〔阿斯利康藥業(yè)(中國(guó))有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170008〕10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療12個(gè)月。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo) ①微循環(huán)功能指標(biāo)：分別于治療前、治療12個(gè)月后，運(yùn)用壓力導(dǎo)絲測(cè)量微循環(huán)抵抗指數(shù)(IMR)和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)。②心肌纖維化和心室重構(gòu)：分別于治療前、治療12個(gè)月后，采集患者清晨空腹肘靜脈血3 ml，使用武漢明德生物科技股份有限公司提供的試劑盒，采用免疫層析法檢測(cè)N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，使用上?？道噬锟萍加邢薰咎峁┑脑噭┖校捎秒p抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平，使用上海紀(jì)寧酶聯(lián)科技有限公司提供的試劑盒，采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法檢測(cè)半乳凝素(Gal)-3水平。③心功能指標(biāo)：分別于治療前、治療12個(gè)月后，使用心臟超聲檢測(cè)患者心功能，指標(biāo)包括：左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。④不良反應(yīng)：治療期間，記錄患者不良反應(yīng)，包括出血、惡心嘔吐、頭痛頭暈、高尿酸血癥等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1微循環(huán)功能指標(biāo) 治療12個(gè)月后，兩組IMR均明顯低于治療前，F(xiàn)FR均明顯高于治療前，且觀察組IMR明顯低于對(duì)照組，F(xiàn)FR明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組微循環(huán)功能指標(biāo)比較

2.2心肌纖維化和心室重構(gòu)指標(biāo) 治療12個(gè)月后，兩組NT-proBNP、MMP-9、Gal-3水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 兩組心肌纖維化和心室重構(gòu)指標(biāo)比較

2.3心功能指標(biāo) 治療12個(gè)月后，兩組LVEDD、LVESD、LVESV、LVEDV水平均明顯低于治療前，LVEF水平均明顯高于治療前，且觀察組LVEDD、LVESD、LVESV、LVEDV水平均明顯低于對(duì)照組，LVEF水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 兩組心功能指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%)〕

3 討 論

心肌纖維化是急性心肌梗死患者主要的間質(zhì)變化，可大幅度提高患者心肌組織的僵硬程度，引發(fā)心室舒張功能異常和不良心室重構(gòu)，是導(dǎo)致急性心肌梗死不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一〔6〕。

目前急性心肌梗死仍以PCI術(shù)作為主要治療手段，其可快速疏通阻塞血管，恢復(fù)心肌組織的血流灌注，減少心肌梗死面積。但部分急性心肌梗死患者PCI術(shù)后會(huì)出現(xiàn)慢血流及無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙，病死率增加。故急性心肌梗死患者在接受PCI術(shù)治療后需接受血運(yùn)重建及抗性血小板聚集的相關(guān)治療措施，以進(jìn)一步縮小心肌梗死面積，改善微循環(huán)障礙，改善預(yù)后。替格瑞洛是一種抗血小板類(lèi)藥物，藥物本身已是活性形態(tài)，無(wú)需經(jīng)肝臟細(xì)胞中P450同工酶的生物轉(zhuǎn)化作用即可被激活而發(fā)揮治療效果，是目前唯一可逆結(jié)合、直接起效且經(jīng)口服用藥的血小板P2Y12ADP受體拮抗劑，不僅比傳統(tǒng)藥物起效更快，且對(duì)血小板凝集的抑制作用更強(qiáng)，當(dāng)藥物通過(guò)代謝清除后，血小板功能可自行恢復(fù)〔7,8〕。臨床對(duì)替格瑞洛的作用機(jī)制尚未明確，但目前所提出的一種假說(shuō)是替格瑞洛作為一種腺苷前體，經(jīng)口服后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為腺苷，提高血液中腺苷水平，而腺苷是體內(nèi)重要內(nèi)源性小分子，能夠激活A(yù)1、A2A、A2b和A3等4種糖蛋白耦聯(lián)腺苷受體，從而調(diào)節(jié)組織功能，阻礙動(dòng)脈內(nèi)膜增生，減輕血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞的受損程度，加快冠狀動(dòng)脈血流循環(huán)速度，進(jìn)而改善外周動(dòng)脈功能，最終促進(jìn)血管修復(fù)并保護(hù)心肌，改善急性心肌梗死患者的主要癥狀，降低心肌梗死范圍〔2，9〕。但對(duì)于老年急性心肌梗死患者而言，由于患者機(jī)體各系統(tǒng)功能衰退、部分合并一種甚至多種基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致僅單純采用替格瑞洛治療獲益不佳，患者病情仍有惡化風(fēng)險(xiǎn)?？梢?jiàn)，為急性心肌梗死在替格瑞洛治療基礎(chǔ)上結(jié)合其他有效藥物使用極為必要〔4,10〕。

他汀類(lèi)藥物被證實(shí)用于急性心肌梗死的治療有一定價(jià)值，藥物對(duì)延緩患者病情發(fā)展具有積極意義〔11,12〕。瑞舒伐他汀是他汀類(lèi)藥物代表性藥物之一，屬于羥甲基戊二酰輔酶(HMG-Co)A還原酶抑制劑，具有親水性強(qiáng)、易被人體細(xì)胞吸收、半衰期長(zhǎng)、藥效穩(wěn)定持久等優(yōu)點(diǎn)，能夠通過(guò)抑制膽固醇的合成分泌，來(lái)調(diào)節(jié)血脂水平，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成、穩(wěn)定粥樣硬化的斑塊結(jié)構(gòu)〔13〕。本研究結(jié)果表明瑞舒伐他汀聯(lián)合替格瑞洛可加快老年急性心肌梗死患者的冠狀動(dòng)脈血流速度，加強(qiáng)心肌組織的血流灌注，避免出現(xiàn)慢血流現(xiàn)象，從而有效預(yù)防微血栓再次形成和脫落，改善預(yù)后。NT-proBNP是心力衰竭診療應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物，可用于評(píng)估心力衰竭、心肌梗死等患者預(yù)后及評(píng)價(jià)藥物療效〔14〕。MMP-9是能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶類(lèi)，急性心肌梗死患者體內(nèi)的MMP-9水平會(huì)明顯升高，并參與心室重構(gòu)〔15〕。Gal-3是心肌細(xì)胞纖維化主要生物標(biāo)志物，是半乳凝素家族一員，作為一種炎性因子，不僅能反映心功能變化情況，還在多器官纖維化的形成過(guò)程中占據(jù)了重要角色〔16〕。本研究患者接受瑞舒伐他汀聯(lián)合替格瑞洛治療后這些指標(biāo)水平均有所改善，提示該種治療方案可有效改善患者心肌組織和心功能，分析其原因可能是由于瑞舒伐他汀和替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)能夠減少M(fèi)MP-9等基質(zhì)金屬蛋白酶和Gal-3的合成分泌，減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，因而在瑞舒伐他汀和替格瑞洛的聯(lián)合作用下，心肌纖維化和心功能情況均有所改善。同時(shí)本研究結(jié)果還表明瑞舒伐他汀聯(lián)合替格瑞洛治療老年急性心肌梗死的安全性較高。但這一安全性結(jié)果也可能與本研究觀察時(shí)間較短、納入樣本量較少有關(guān)，藥物聯(lián)合使用是否完全安全可行，還需要展開(kāi)大樣本、長(zhǎng)時(shí)間、前瞻性、多中心的研究加以驗(yàn)證。