釕催化硫葉立德下內(nèi)酯類化合物的構建

王勤，方曉蘭，劉路瑤

（溫州大學，浙江 溫州 325000）

內(nèi)酯類化合物——香豆素，廣泛分布于高等植物中。香豆素在紫外光、可見光及遇到濃硫酸時,能產(chǎn)生藍色熒光，具有調(diào)節(jié)植物生長、抗菌抗病毒、抗凝血、松弛平滑肌、吸收紫外線和抗輻射等多種生物活性[1]。迄今為止，人們不僅能從蕓香科柑桔屬植物中分離出多種香豆素類化合物，而且對與香豆素及其衍生物尤其是3-取代異香豆素的合成方法及性能研究同樣從未停止過[2]（圖 1）。

圖 1 具有代表性的天然和藥理活性的3-取代異香豆素

1868年WILLIAM 首次由水楊醛和乙酸酐合成香豆素，這是最早的人工合成香料。近年來，3-取代異香豆素的合成方法主要有：以2-氯苯甲酸和2,4-二酮-戊烷為原料，以 Cu 催化合成3-取代異香豆素[3]；Cu(I)催化的鹵代芳甲酸與炔烴的偶聯(lián)[4-5]；炔基芳酯的內(nèi)環(huán)化[6]；芳酰胺、芳甲酸與硫葉立德經(jīng)Ru/Rh 催化環(huán)化[7-8]。

硫葉立德由于其制備簡單、操作安全等優(yōu)點，在過渡金屬催化下的有機轉化中被廣泛用作卡賓的替代物，在各種天然產(chǎn)物、藥物和化學物質(zhì)的合成中它們都被證實有著廣泛的應用[9-10]。最近，硫葉立德參與的過渡金屬催化C—H 活化/環(huán)化方面的反應備受化學工作者們的關注[11]。在銥、銠、釕、鈷、鈀和其他金屬催化體系下，已開發(fā)出多種方法制備如內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、異喹啉、吲唑，吲哚等各種雜環(huán)化合物，其中在過渡金屬催化作用下以硫葉立德的自身導向作用來構建內(nèi)酯類化合物3-取代異香豆素的合成方法文獻鮮有報道。

1 實驗部分

1.1 反應條件的優(yōu)化篩選

初始時擬用0.2 mmol 的硫葉立德為反應的起始底物，通過對不同類型的過渡金屬催化劑、催化劑用量、輔助添加劑及反應溫度等條件的控制，研究了不同實驗條件下對反應結果的影響，從而篩選出了構建目標產(chǎn)物的最優(yōu)條件（表 1）。

如1 表所示，初始時以0.2 mmol 的硫葉立德1a 為反應底物，以5%（mol）的十二羰基三釕（C12O12Ru3）為催化劑，以1 eq 的特戊酸及0.1 eq的六氟銻酸銀為添加劑，在DCE 溶劑中與120 ℃下反應24 h，可得到目標產(chǎn)物2a 的收率為22%（項目 2）。而后，考察了Ru、Rh、Ir 貴金屬金屬催化劑對反應效果的影響（項目 1、3、4、5）。結果顯示，(1,5-環(huán)辛二烯)(五甲基環(huán)戊二烯)氯化釕（C18H27ClRu 5*）、二聚醋酸銠（C8H12O8Rh2）及三(2-苯基吡啶)合銥（C33H24IrN3）等催化劑對反應體系沒有顯著催化作用，反應效果均不及二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)催化劑（C20H28Cl4Ru2），其得到相應2a 的產(chǎn)率為58%（項目 5）。

表1 反應條件的篩選

在二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)的存在下，當不加入添加劑A 時2a 的分離收率僅為15%（項目 9），比加入特戊酸時有2a 的收率有著明顯的下降，考慮到體系可能會對質(zhì)子酸比較敏感，隨后進一步探究了幾種有機酸對于該反應體系的影響（項目 6～8）。反應結果如上表所示，對于其他如冰醋酸、對苯甲磺酸，多聚磷酸的加入2a 相應的收率為36%、16%、30%（項目 6、7、8），反應效果均不及特戊酸。而后，分別降低特戊酸的量至0.6 eq、0.2 eq、0.1 eq，其目標產(chǎn)物的收率有著顯著的變化，相應產(chǎn)率分別為64%、66%、32%（項目 10～12）。當反應體系中不加入特戊酸，僅在二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)及六氟銻酸銀的存在下，2a 的收率較低（15% 項目 5），當特戊酸的用量為0.2 eq 時反應效果最佳，相應的目標產(chǎn)物2a 的收率為66%（項目 11）。隨后，選取了四氟硼酸銀、三氟甲烷磺酸銀、三氟甲烷磺酸鋅對該反應的添加劑B 進行條件優(yōu)化，當加入三氟甲烷磺鋅時2a 的收率比上述三者要高（85%）（項目 16）。調(diào)節(jié)三氟甲烷磺酸鋅的量至0.2 eq,2a 的收率提高至93%（項目 18）。而后，改變催化劑二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)的用量來探究反應效果，當催化劑的用量提高至8 %（mol）時，2a 的收率并沒有顯著的提高（93%項目 22），5%（mol）仍可認定為催化劑的最佳使用量。在對不同的溶劑（項目 23～25）進行優(yōu)化篩選之后，最后考察了不同的氣體氛圍對反應體系的影響，如表1所示，當體系在空氣氛圍中封管反應時2a 的收率最高（項目 27）。

綜合以上，可得到反應的最佳條件為：硫葉立德1a（0.2 mmol）為反應底物，C20H28Cl4Ru2(5%mol)為催化劑，PivOH（0.2 eq）和 Zn(OTf)2（0.2 eq）為添加劑，在DCE 于100 ℃下反應24 h。

1.2 底物適用范圍的研究

在最佳的反應條件下，進一步考察了該反應的底物適用范圍（表 2）。

如表2所示，無論是二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)催化下1a 的自環(huán)化，還是兩種不同取代的硫葉立德之間的交叉成環(huán)，底物的普適性較廣，可以兼容不同官能團的硫葉立德。對于1a 的自環(huán)化反應目標產(chǎn)物的收率較高，硫葉立德兼容如甲基、甲氧基、鹵素及三氟甲基等官能團（3aa—3ai），空間位阻效應對該反應體系影響不大，鄰位取代如甲氧基、氟，氯的硫葉立德相應的產(chǎn)物收率都較高（3ac、3ae、3ag、3ai）。電子效應對反應體系影響較大，含強吸電子取代基如氰基、酯基，硝基的硫葉立德在反應體系中并未檢測到相應的目標產(chǎn)物。隨后，對于兩種不同取代的硫葉立德之間的交叉成環(huán)，均以中等以上收率得到相應得預期產(chǎn)物，底物兼容性較好（3aj—3an）。

表2 底物拓展

1.3 反應機理的研究

根據(jù)其反應過程并結合相關文獻[11]，提出該反應的可能機理如下（圖 2）：首先，二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)、三氟甲烷磺酸鋅、特戊酸，三者經(jīng)配體交換后形成金屬釕配合物，然后與硫葉立德1a 的環(huán)金屬化反應得到一個釕金屬五元環(huán)中間體1。釕金屬五元環(huán)中間體再一次與硫葉立德進行配位后獲得釕的2 反應中間體，脫去二甲基亞砜形成釕金屬卡賓3 中間體。Ru—C 鍵隨后遷移插入3的卡賓部分，生成六元釕環(huán)中間體4，金屬釕脫去進一步形成烷基化中間體5。隨后，經(jīng)過質(zhì)子化得到烯醇式中間體6，烯醇式中間體環(huán)化最終得到目標產(chǎn)物內(nèi)酯2a。

圖2 反應的可能機理

2 數(shù)據(jù)表征

3aa：白色固體；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.30(d,J= 8.0 Hz,1H),7.87(d,J= 7.0 Hz,2H),7.70(t,J= 8.0 Hz,1H),7.49～7.40(m,5H),6.94(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ162.4,153.8,137.6,135.0,132.1,130.1,129.8,128.9,128.3,126.1,125.4,120.7,101.9。

3ab：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J= 8.0 Hz,1H),7.76(d,J= 8.2 Hz,2H),7.31～7.25(m,4H),6.84(s,1H),2.47(s,3H),2.40(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 162.5,153.8,145.9,140.1,137.8,129.5,129.5,129.3,129.2,125.8,125.1,118.0,101.0,22.0,21.4。

3ac：褐色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J= 7.5,3.5 Hz,1H),7.60(t,J= 8.0,1H),7.36(td,J= 8.5,1.5 Hz,1H),7.29(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 161.7,159.4,157.4,150.9,141.2,135.6,130.9,129.1,121.0,120.8,118.6,111.5,109.8,109.6,107.1,56.4,55.8。

3ad：黃色固體；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.20(d,J= 8.8 Hz,1H),7.85～7.78(m,2H),7.02～6.97(m,1H),6.97～6.95(m,2H),6.84(d,J= 2.4 Hz,1H),6.76(s,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H);13CNMR(125 MHz,CDCl3)δ 164.7,162.3,161.0,154.2,140.2,131.8,126.8,124.5,116.1,114.2,113.3,107.6,100.3,55.6,55.4。

3ae：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03～7.98(m,1H),7.71～7.68(m,1H),7.44～7.38(m,1H),7.33～7.26(m,2H),7.22～7.16(m,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 162.8(d,J= 266.8 Hz),160.1(d,J= 253.3 Hz),157.5(d,J= 5.4 Hz),149.0(d,J= 5.2 Hz),139.9,136.2(d,J= 10.2 Hz),131.5(d,J= 9.0 Hz),128.5(d,J= 1.7 Hz),124.6(d,J= 3.6 Hz),122.3(d,J= 4.4 Hz),119.6(d,J= 9.8 Hz),116.4(d,J= 22.8 Hz),115.6(d,J= 21.3 Hz),109.5(d,J= 7.2 Hz),106.50(dd,J= 16.0,3.0 Hz)。

3af：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(dd,J=8.8,5.6 Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.21-7.13(m,4H),6.85(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ166.8(d,J= 255.2 Hz),164.0(d,J=250.1 Hz),161.2,154.0,140.1(d,J=10.8 Hz),133.1(d,J=10.4 Hz),127.8(d,J=3.3 Hz),127.5(d,J=8.6 Hz),116.8(d,J= 2.2 Hz),116.5(d,J=23.1 Hz),116.1(d,J=21.9 Hz),111.5(d,J= 22.4 Hz),101.0(dd,J= 2.7,1.7 Hz)。

3ag：淡黃色固體；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.74?7.71(m,1H),7.61(t,J= 7.7 Hz,1H),7.59?7.56(m,1H),7.52?7.47(m,1H),7.41?7.36(m,3H),6.97(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ158.8,152.0,140.0,137.2,134.6,132.3,131.4,131.0,130.9,130.7,130.6,127.1,125.2,117.7,107.4。

3ah：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J= 8.4 Hz,1H),7.82(d,J= 8.4 Hz,2H),7.48-7.45(m,4H),6.86(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ161.3,153.9,141.7,138.7,136.5,131.4,130.0,129.2,128.9,126.7,125.5,118.8,101.1。

3ai：白色固體；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.45(d,J= 8.2 Hz,1H),8.01(d,J= 8.2 Hz,2H),7.83(s,1H),7.76(t,J= 7.7 Hz,3H),7.11(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 160.6,153.3,137.3,136.7(q,J=33.0 Hz),134.6,132.2(q,J= 32.9 Hz),130.8,126.7(q,J= 68.0 Hz),126.1(q,J= 3.8 Hz),125.7,125.0(q,J= 3.5 Hz),123.7(q,J= 272.4 Hz),123.4(q,J= 4.0 Hz),123.2(q,J= 273.4 Hz),102.6。

3aj：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.53(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.13(d,J= 5.5 Hz,1H),3.97(d,J= 5.5 Hz,3H),1.25(t,J= 6.5 Hz,6H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ163.6,161.7,159.9,140.8,135.7,117.4,109.4,109.2,100.6,56.3,32.1,20.2。

3ak：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(t,J= 7.5 Hz,1H),7.43(d,J= 7.5 Hz,1H),7.23(d,J= 7.5 Hz,1H),6.19(s,1H),2.76-2.72(m,1H),1.26(d,J= 7.0 Hz,6H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ163.9,159.6,140.8,137.0,134.5,130.5,124.4,117.4,100.6,32.24,20.16。

3al：白色固體；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J= 8.0 Hz,1H),7.65(d,J= 8.0 Hz,2H),6.32(s,1H),2.82-2.78(m,1H),1.30(d,J= 7.0 Hz,6H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ164.87,161.9,138.1,130.6,123.9,123.9,122.8,122.6,122.6,100.3,32.6,20.7。

3am:白色固體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J= 7.9 Hz,1H),7.63(t,J= 7.6 Hz,1H),7.42(t,J= 7.6 Hz,1H),7.35(d,J= 7.9 Hz,1H),6.20(s,1H),2.08(s,3H),1.93-1.95(m,6H),1.78-1.71(m,6H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ165.1,163.1,137.8,134.5,129.3,127.4,125.4,120.2,99.6,39.6,37.2,36.5,28.0。

3an：白色固體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J= 7.9 Hz,1H),7.63(t,J= 7.6 Hz,1H),7.42(t,J= 7.6 Hz,1H),7.35(d,J= 7.8 Hz,1H),6.21(s,1H),2.41(t,J= 11.4 Hz,1H),2.02-1.99(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.47-1.22(m,6H);13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ163.1,162.3,137.7,134.6,129.3,127.4,125.2,120.2,100.8,41.8,30.5,25.9,25.8。

3 結論

通過篩選一系列的過渡金屬催化劑，發(fā)現(xiàn)二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)對于硫葉立德的鄰位C—H 活化環(huán)化有較好的效果。隨后針對該體系中催化劑的量、輔助劑、輔助劑的量、反應溫度、溶劑、氣體氛圍的進行系統(tǒng)性的篩選，最終得到其反應條件，而后在最佳反應條件下拓寬底物的適用范圍。因而，開發(fā)了一種簡單有效的方法來構建內(nèi)酯類化合物，此方法可以兼顧合成硫葉立德的自環(huán)化及交叉環(huán)化的內(nèi)酯類化合物。