換血在兒童高白細胞血癥百日咳患者治療中的作用

甘 川 吳小英 許紅梅 張禎禎

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院感染科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學重慶市重點實驗室（重慶 400014）

百日咳是由百日咳鮑特菌引起的呼吸道傳染病，雖然目前百白破疫苗廣泛接種，但每年仍有較多重癥百日咳患者，部分可導致死亡，尤其是嬰幼兒人群。目前研究認為，高白細胞血癥是百日咳疾病嚴重程度的相關因素及死亡危險因素[1]。目前較多研究發(fā)現(xiàn)，白細胞（WBC）計數(shù)＞50×109/L 患者的死亡風險幾乎是正常兒童的10倍[2]。WBC更高時，患者發(fā)生重癥及死亡的風險更高，降WBC 措施可能是一種有效的治療方法。有研究認為換血治療不僅可以降低WBC，也可同時降低百日咳毒素水平[3]。有關換血治療在百日咳治療中的作用以及對百日咳患者病情及預后的改善目前尚無系統(tǒng)研究。本研究對2018年1月—2019年12月重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院收治的WBC最高值＞50×109/L 百日咳患兒的臨床資料進行分析，探討WBC最高值＞50×109/L時換血治療的作用以及時機。

1 對象及方法

1.1 研究對象

選擇2018 年1 月1 日至2019 年12 月31 日住院治療的72 例WBC 最高值＞50×109/L 的百日咳患兒為研究對象。入選標準：①起病年齡≤18歲；②符合百日咳確診標準[4]，即在符合各年齡段臨床診斷標準的基礎上，具備百日咳桿菌PCR 陽性（鼻咽拭子或口咽拭子或痰標本）或百日咳桿菌培養(yǎng)陽性（鼻咽拭子）之一者，即為百日咳確診病例；③整個病程期間至少1次血常規(guī)WBC ＞50×109/L；④排除發(fā)病前有心功能不全、支氣管肺發(fā)育不良等心肺臟器嚴重基礎疾病，及有重度營養(yǎng)不良、惡性腫瘤者。

1.2 方法

通過住院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集患兒性別，發(fā)病年齡，發(fā)病到入院時長，住院時長，是否發(fā)生重癥肺炎、心臟衰竭、呼吸衰竭、百日咳腦病，多次血常規(guī)中WBC 最高值、WBC 最高時病程（發(fā)病至WBC升至最高值時間）、WBC 由最高降至≤20×109/L 時長、WBC 下降速度（WBC 由最高值首次下降至≤20×109/L速度），咳嗽緩解時病程，心臟超聲結(jié)果（評估是否有肺動脈高壓），是否換血治療及出院時狀態(tài)（死亡或存活）等臨床資料。

根據(jù)患兒治療過程中是否經(jīng)換血治療分為換血組和非換血組。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。繪制ROC曲線，評估所有患兒以及非換血組WBC最高值對于百日咳死亡的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)

符合入組條件患兒共72例，包括非換血組55例，換血組17例；男24例，女48例，男:女為1:2；發(fā)病年齡為12 天～5.6 歲，其中≤1 歲54 例，～2 歲15例，～3歲1 例，＞3 歲2 例。非換血組死亡5 例，均為女性；換血組死亡7例，6例為女性。

與非換血組相比，換血組患兒發(fā)病到入院時長更短，重癥肺炎、心臟衰竭發(fā)生率更高，WBC 最高值更高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組間WBC 最高值分布差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），換血組WBC最高值≥70×109/L的比例較高。見表1。

2.2 患兒換血效果比較

換血組與非換血組之間WBC 由最高降至≤20×109/L 的時長以及咳嗽緩解時間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而換血組中WBC 最高值≥70×109/L患兒的WBC下降速度大于非換血組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 死亡情況分析

換血組17 例中有7 例死亡，病死率41.2%；非換血組55 例中有5 例死亡，病死率9.1%。換血組病死率明顯高于非換血組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.45，P=0.006）。

繪制兩組病死率變化曲線，發(fā)現(xiàn)WBC＜70×109/L時，換血組病死率高于非換血組；當WBC≥70×109/L時，換血組病死率低于非換血組。隨著WBC增高，兩組間病死率差異越明顯。見圖1。

圖1 換血組與非換血組病死率變化曲線

2.4 WBC最高值對死亡的預測價值

繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，72 例患兒WBC 最高值預測百日咳死亡的最佳臨界值為70.33×109/L，預測死亡的靈敏度75%，特異度80%，AUC=0.800（95%CI：0.646～0.954，P＝0.001）。見圖2。進一步分析非換血組WBC 最高值預測百日咳死亡的ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，非換血組最佳臨界值為71.9×109/L 時，預測死亡的靈敏度80%，特異度90%，AUC=0.892（95%CI：0.736～1.000，P＝0.004）。見圖3。

表1 72例百日咳患兒臨床資料

表2 百日咳患兒換血與非換血組對比

圖2 72 例百日咳患兒WBC 最高值預測死亡ROC 曲線

圖3 非換血組患兒WBC 最高值預測死亡ROC 曲線

3 討論

95%百日咳患者來自于發(fā)展中國家，其病死率高達3%[5]。我國作為發(fā)展中國家，每年有大量兒童感染百日咳細菌發(fā)生重癥甚至死亡，尤其是嬰幼兒。本研究中嬰兒占75%，說明絕大部分高白細胞血癥百日咳患兒為1歲以內(nèi)嬰兒，這也與文獻相符[6-7]。既往研究發(fā)現(xiàn)，百日咳患兒男性與女性存在差異，女性病死率高于男性[8-9]。本研究中72例患兒以女性為主（66.7%）；而在12例死亡病例中11例為女性，占91.7%，與既往報道相符。但也有研究發(fā)現(xiàn)不同性別間重癥及死亡并無明顯差異[10]。

百日咳患兒WBC 增高且以淋巴細胞增高為主是一重要的臨床特征。研究發(fā)現(xiàn)，外周血WBC 增高可使血液黏度增高，肺血管阻力增加，導致肺動脈高壓和血流動力學衰竭，最終患兒可因低氧血癥和難治性休克死亡[11-12]，尤其是在高白細胞血癥患者中。百日咳患兒尸檢發(fā)現(xiàn)，肺小動脈、靜脈和淋巴管中可見到白細胞在管腔聚集[12-13]。對于高白細胞血癥患者快速有效的降白細胞措施可能是有效的治療方式。目前對百日咳高白細胞血癥患兒降白細胞措施貧乏，主要有白細胞單采術(shù)及換血治療。白細胞單采術(shù)受限于專業(yè)要求及實施過程中的嚴重不良反應[14]，目前臨床罕有使用。換血治療作為一種新生兒高膽紅素血癥降黃疸措施在臨床廣泛應用，具有良好的臨床療效及安全性，但其在高白細胞血癥百日咳患者治療中的應用也是近年才逐漸得到關注，目前相關研究比較分散，無多中心、大樣本量的研究數(shù)據(jù)。有學者總結(jié)2004—2017 年國內(nèi)外報道的56 例百日咳患兒資料發(fā)現(xiàn)，換血患兒WBC在（45～135.4）×109/L之間，起病年齡15天～17個月，換血患兒病死率32.1%[15]。本研究中換血組患兒WBC 在（51.06～147.16）×109/ L 之間，起病年齡30天～11個月，病死率為41.2%；兩組年齡相 仿，但無新生兒百日咳換血病例，病死率高于既往研究。但因既往研究為分散病例總結(jié)報道，無統(tǒng)一換血指征、換血條件及相同操作流程等，對比性不強。但研究數(shù)據(jù)均表明，高白細胞血癥患兒換血治療后生存率均 大于50%，尤其是對于極端高白細胞血癥百日咳患兒。

本研究發(fā)現(xiàn)，WBC 最高值在（50～70）×109/L時，換血組病死率高于非換血組，考慮換血組中患兒重癥肺炎、心力衰竭、肺動脈高壓及其他并發(fā)癥發(fā)生率均明顯高于非換血組。WBC 最高值≥70×109/L時，非換血組病死率開始逐漸增高。到WBC 最高值≥90×109/L時，病死率已為100%，提示百日咳患兒WBC最高值≥90×109/L時，若不采取有效降白細胞處理，患兒均可能死亡。WBC最高值≥70×109/L，換血組患兒病死率基本保持在一個比較穩(wěn)定的水平且均＜50%，提示達到換血標準的百日咳患兒換血治療后能夠達到50%以上的存活率。對比兩組數(shù)據(jù)進一步發(fā)現(xiàn)，WBC≥70×109/L的百日咳患兒采用換血治療后可明顯降低死亡風險。提示W(wǎng)BC≥70×109/L時，即使不伴有呼吸、心率等異常，也可能是必須行換血治療的指征；WBC在（50～70）×109/L的百日咳患兒，除需考慮WBC外，應同時結(jié)合呼吸、心率及并發(fā)癥等綜合因素以決定是否行換血治療。

本研究通過繪制ROC曲線，分析所有患兒以及非換血組患兒WBC最高值對于百日咳死亡的預測價值，發(fā)現(xiàn)WBC ≥71.9×109/L 可能是患兒必須采取換血治療的指征。對比兩組病死率變化曲線發(fā)現(xiàn)，換血組病死率基本可維持50%以下水平，而無論WBC 處于何種水平，非換血組病死率隨著WBC 水平增加呈遞增變化，提示換血治療對高白細胞血癥患者預后改善具有積極作用，尤其是WBC≥71.9×109/L時。

本研究評估百日咳治療效果發(fā)現(xiàn)，換血組和非換血組WBC 由最高降至≤20×109/L 時長以及咳嗽緩解時病程沒有明顯差異，說明換血治療對WBC 恢復至安全水平的時間以及患者痙攣性咳嗽改善效果不顯著，但因本研究樣本量不大，結(jié)果有待進一步觀察。本研究中WBC 下降速度在兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003），說明換血治療是一種有效的降低白細胞措施，對白細胞下降有明確作用。進一步分析發(fā)現(xiàn)，不同白細胞水平時，白細胞下降速度存在差異，在WBC為（50～70）×109/L時，兩組患兒白細胞下降速度無顯著差異，而WBC≥70×109/L時，換血組白細胞下降速度顯著快于非換血組。提示W(wǎng)BC≥70×109/L時，換血治療是一種有效降低WBC 治療措施，可明顯降低患兒病死率，改善預后。

本研究顯示，換血治療是一種有效的降白細胞措施，換血組WBC 下降速度明顯高于非換血組，但換血與非換血組痙攣性咳嗽緩解時間、WBC 由最高值降至≤20×109/L 時長，以及住院時長均無顯著差異，說明臨床改善并不顯著。本研究發(fā)現(xiàn)WBC最高值≥70×109/L 時，換血治療可明顯降低患兒病死率，改善預后，且隨WBC 增高而效果越明顯。WBC ≥71.9×109/L 可能是患兒必須采取換血治療的指征。但本研究為回顧性、樣本量較小的單中心研究，存在一定局限性，有待進行更大樣本、多中心、前瞻性研究進一步探討百日咳高白細胞血癥患兒換血治療的作用。