抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1 抗體相關腦炎臨床分析

趙清青 戴淑娟 艾明達 陳玲 艾青龍

抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（LGI1）抗體相關腦炎是一種由LGI1 抗體介導的自身免疫性腦炎（AE）［1-2］。自2010 年Lai 等［3］首次報告抗LGI1 抗體相關腦炎以來，我國在2013 年確診首例病例［4］，此后越來越多的抗LGI1 抗體相關腦炎病例被報道。然而，在臨床實踐中由于部分患者臨床表現(xiàn)不典型，極易誤診或漏診。筆者對昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科近年收治的6 例抗LGI1 抗體相關腦炎患者的臨床資料進行回顧分析，探討其臨床特點和診療經(jīng)過，以期加強臨床醫(yī)師對該病的認識。

臨床資料

一、診斷標準

根據(jù)2016 年Lancet Neurol發(fā)表的抗LGI1 抗體相關腦炎診斷標準［5］，以及2017 年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》［6］，符合以下條件者確診為抗LGI1 抗體相關腦炎：（1）急性或亞急性發(fā)病并呈進行性加重。（2）臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎或面-臂肌張力障礙發(fā)作（FBDS）。（3）腦脊液白細胞計數(shù)正常或呈輕度淋巴細胞性炎癥。（4）頭部MRI 顯示雙側或單側顳葉內側異常信號或無明顯異常。（5）腦電圖異常。（6）血清和（或）腦脊液LGI1 抗體呈陽性反應。（7）同時排除病毒感染、中毒、代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等原因引起的腦炎，以及其他自身免疫性腦炎。

二、臨床特點

1.一般資料 選擇2016 年9 月至2018 年4 月在昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科住院治療且診斷明確的抗LGI1 抗體相關腦炎病例共6 例，男性3 例，女性3 例；年齡36 ～64 歲，平均50.33 歲；急性發(fā)病1 例、亞急性發(fā)病5 例；發(fā)病至確診時間21 ～248 d，平均89.83 d。6 例患者中2 例有高血壓病史、1 例曾與他人爭吵（可能誘因）、1 例曾行脂肪瘤切除術，其余2 例既往體格健康；所有患者均否認傳染病接觸史或家族遺傳史。

2.臨床表現(xiàn) （1）認知功能障礙：本組所有患者均存在認知功能障礙，其中5 例表現(xiàn)為近記憶力明顯減退、2 例定向力障礙、4 例計算力下降。（2）癲發(fā)作：共4 例患者病程中出現(xiàn)發(fā)作，發(fā)作類型以全面性強直-陣攣發(fā)作（GTCS，3 例）或面-臂肌張力障礙（2 例）發(fā)作為主。（3）精神行為異常：1 例表現(xiàn)為幻覺、2 例呈現(xiàn)發(fā)作性語言混亂。（4）睡眠障礙：5 例出現(xiàn)睡眠障礙，3 例表現(xiàn)為維持睡眠障礙即易驚醒、2 例呈嗜睡狀態(tài)。（5）自主神經(jīng)功能障礙：尿頻、大小便失禁和腹瀉各1 例。（6）其他伴隨癥狀：分別為乏力（1 例）、心悸（1 例）、頭痛（1 例）、共濟失調（1 例）或自動癥（1 例）。（7）神經(jīng)功能預后評分：入院時改良Rankin 量表（mRS）評分分別為5 分1 例、4 分1 例、3 分2 例、2 分2 例。

3.實驗室檢查 （1）血清學：4 例患者呈低鈉血癥（125.81 ～133.52 mmol/L）、3 例低氯血癥（92.21 ～96.74 mmol/L）、3 例低鉀血癥（2.86 ～3.36 mmol/L）以及1 例低鈣血癥（2.06 mmol/L）。其中，2 例患者血清呼吸道九項檢測提示肺炎支原體陽性；1 例腫瘤標志物癌胚抗原（CEA，8.92 ng/ml）和糖類抗原72-4（CA72-4，49.08 U/ml）異常，以及甲狀腺抗體［甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體（61.29 IU/ml）和甲狀腺球蛋白（TG）抗體（204.40 IU/ml）］水平升高；1 例合并亞臨床甲狀腺功能減退癥［促甲狀腺激素（TSH）9.80 mU/L］。其余各項實驗室指標如肝腎功能，以及血清免疫全套檢測［抗核抗體（ANA）、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）、抗磷脂抗體（APL）、類風濕因子（RF）抗體等］均于正常參考值范圍。（2）腦脊液：本組患者入院后首次腰椎穿刺（未治療前）顱內壓125 ～180 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10-3kPa），其中，1 例氯化物水平低于正常值（118.80 mmol/L）、1 例蛋白定量（1010.04 mg/L）和IgG（87.02 mg/L）水平升高。（3）LGI1 抗體：采用基于細胞底物實驗（CBA）的間接免疫熒光法（IIF）對本組病例血清和腦脊液標本進行檢測（北京協(xié)和醫(yī)院實驗室或北京海思特臨床檢驗所），血清LGI1 抗體均呈陽性反應，其中4 例血清和腦脊液LGI1 抗體雙陽性、4 例單純腦脊液LGI1 抗體陽性（圖1 ～4）。其他自身免疫性腦炎相關性神經(jīng)細胞抗體如N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體、接觸蛋白相關蛋白-2（CASPR2）抗體等呈陰性反應。

4.影像學檢查 （1）腦電圖：本組共有4 例患者腦電圖異常，分別表現(xiàn)為邊緣狀態(tài)（2 例）、局灶性慢波（1 例）和起源于左側顳葉的異常癲波（1 例）。（2）影像學：本組6 例患者入院后均行頭部MRI 檢查，3 例炎癥性病灶位于海馬和顳葉內側，其中1 例同時行18F-FDG PET 檢查，提示右側海馬局限性代謝增高，雙側尾狀核、殼核和雙側背側丘腦代謝相對增高，大腦皮質和小腦半球代謝呈輕度彌漫性減低。胸部CT 平掃顯示2 例患者合并肺結節(jié)，1 例同時合并甲狀腺結節(jié)、胸腺小結節(jié)及左乳腺小結節(jié)，隨訪期間結節(jié)無明顯進展。

三、治療及預后

2. 預后 本組患者共住院12 ～25 d，平均為18.33 d。出院后隨訪6 ～24 個月，平均15.17 個月，無死亡病例；mRS 評分2 分1 例、1 分3 例、0 分2 例。其中，3 例遺留記憶力障礙、1 例遺留面-臂肌張力障礙發(fā)作、2 例遺留低鈉血癥，1 例遺留睡眠障礙。

圖1 例1 患者LGI1 抗體檢測 CBA-IIF 法 ×200 1a 血清LGI1-IgG 呈陽性反應（1 ∶100） 1b 腦脊液LGI1-IgG 呈陽性反應（1 ∶3.20）Figure 1 Detection of LGI1 antibody in Case 1 CBA-IIF × 200 LGI1-IgG in the serum was positive (titer 1 : 100, Panel 1a).LGI1-IgG in cerebrospinal fluid was positive (titer 1:3.20, Panel 1b).

圖2 例2 患者LGI1 抗體檢測 CBA-IIF 法 ×200 2a 血清LGI1-IgG 呈陽性反應（1 ∶10） 2b 腦脊液LGI1-IgG 呈陰性反應Figure 2 Detection of LGI1 antibody in Case 2 CBA-IIF ×200 LGI1-IgG in serum was positive (titer 1:10, Panel 2a). LGI1-IgG in cerebrospinal fluid was negative (Panel 2b).

典型病例

患者 女性，45 歲。主訴記憶力減退15 天，于2017 年8 月31 日入院?；颊哂谌朐呵?5 天無明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退，以近記憶力下降明顯，伴有陣發(fā)性胡言亂語，持續(xù)2 ～3 秒后自行終止，共計發(fā)作3 次，病程中無抽搐、意識喪失、大小便失禁等癥狀，同時伴有陣發(fā)性心悸、乏力。自發(fā)病以來精神、飲食稍差，睡眠尚可，大小便正常，體重無明顯變化。既往患有高血壓病3 年，血壓控制尚可。個人史、家族史無特殊。入院后體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏100 次/min，呼吸20 次/min，血壓120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。心、肺、腹部查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查神志清楚、語言流利，查體合作。記憶力下降，近期記憶力下降明顯，定向力、計算力、理解力正常；腦神經(jīng)未見明顯異常，四肢肌張力正常，四肢肌力5 級，雙側共濟運動穩(wěn)準；四肢淺感覺、深感覺對稱正常；雙側腱反射對稱正常，病理征未引出；頸軟、無抵抗，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)等指標均于正常值范圍。血清鈉131.83 mmol/L（137 ～147 mmol/L）、血清氯96.74 mmol/L（99 ～110 mmol/L），血清呼吸道九項檢測提示肺炎支原體陽性。肝腎功能、電解質、免疫反應、腫瘤標志物、甲狀腺功能及感染性疾?。ㄒ倚透窝住⒚范?、人類免疫缺陷病毒感染、結核?。┚鶡o異常。腰椎穿刺腦脊液壓力125 mm H2O，外觀略渾濁，白細胞計數(shù)2×106/L，葡萄糖4.37 mmol/L（同步指尖血糖6.20 mmol/L）、蛋白定量280 mg/L；腦脊液細菌、真菌、抗酸桿菌、病毒抗體陰性。血清LGI1抗體陽性（1 ∶100）、腦脊液LGI1 抗體陰性，其余自身免疫性腦炎相關神經(jīng)細胞抗體檢測均為陰性。頭部MRI 檢查顯示，雙側海馬體積縮小，呈T1WI 稍低信號、T2WI 和FLAIR 異常稍高信號（圖5）。腦電圖未見樣放電。認知功能檢查（患者初中文化程度）：簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分為25 分（27 ～30 分）、蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評分17 分（≥25 分）。MQ=71，記憶商等級：差；IQ=86，智商等級：低于正常。入院診斷抗LGI1 抗體相關腦炎。予甲潑尼龍1000 mg/d 沖擊治療，逐漸減量，聯(lián)合免疫球蛋白0.40 g（/kg·d），共治療5 天，于2017 年9 月12 日出院，出院時記憶力有所改善、陣發(fā)性胡言亂語完全消失，精神、飲食、睡眠尚可，但仍存在陣發(fā)性心悸。出院后繼續(xù)口服激素，逐漸減量至停藥。出院1 個月后（2017 年10 月12 日）復查，仍有陣發(fā)性心悸，但記憶力明顯改善；MMSE 評分28 分（入院時25 分）、MoCA 評分20 分（入院時17 分）；MQ=83、記憶商等級:低于正常，IQ=86、智商等級:低于正常；血清鈉為138.40 mmol/L、血清氯為101.60 mmol/L，血清及腦脊液LGI1 抗體呈陰性反應。2017 年10 月17 日復查頭部MRI 提示：雙側海馬異常信號較前明顯減少（圖5）。出院后3 個月隨訪，陣發(fā)性心悸消失；出院后18 個月隨訪，遺留近記憶力下降，但已恢復正常工作；出院后30 個月隨訪，完全恢復正常，頭部MRI 顯示炎癥性病灶消失。

圖3 例5 患者LGI1 抗體檢測 CBA-IIF 法 ×200 3a 血清LGI1-IgG 呈陽性反應（1 ∶320） 3b 腦脊液LGI1-IgG 呈陽性反應（1 ∶10）Figure 3 Detection of LGI1 antibody in Case 5 CBA-IIF × 200 LGI1-IgG in the serum was positive (titer 1 : 320, Panel 3a).LGI1-IgG in cerebrospinal fluid was positive (titer 1:10, Panel 3b).

圖4 例6 患者LGI1 抗體檢測 CBA-IIF 法 ×200 4a 血清LGI1-IgG 呈陽性反應（1 ∶32） 4b 腦脊液LGI1-IgG 亦呈陽性反應（1 ∶1）Figure 4 Detection of LGI1 antibody in Case 6 CBA-IIF ×200 LGI1-IgG in serum was positive (titer 1:32, Panel 4a). LGI1-IgG in cerebrospinal fluid was positive (titer 1:1, Panel 4b).

圖5 頭部MRI 檢查所見 5a 入院時橫斷面T1WI 顯示雙側海馬體積縮小，呈稍低信號 5b 入院時橫斷面T2WI 顯示雙側海馬體積縮小，呈稍高信號 5c 入院時橫斷面FLAIR 成像顯示雙側海馬體積縮小，呈異常稍高信號 5d 治療1 個月后橫斷面T1WI 可見雙側海馬呈稍低或等信號影，較入院時減輕 5e 治療1 個月后橫斷面T2WI 可見雙側海馬呈稍高信號影，信號強度較入院時減低 5f 治療1 個月后橫斷面FLAIR 成像顯示雙側海馬異常信號范圍較入院時縮小，信號強度減低Figure 5 Head axial MRI findings The volume of the bilateral hippocampus was reduced upon admission, with slightly lower signal on T1WI (Panel 5a), and slightly higher signal on T2WI (Panel 5b) and FLAIR (Panel 5c). After 1 month of treatment, the bilateral hippocampal abnormal signal were significantly reduced. It was slightly lower or equal signal on T1WI(Panel 5d), slightly higher signal on T2WI (Panel 5e) and FLAIR (Panel 5f).

討 論

根據(jù)文獻報道，抗LGI1 抗體相關腦炎男女發(fā)病比例約為2 ∶1，平均發(fā)病年齡為64 歲［2］，本組男女發(fā)病比例為1 ∶1，平均發(fā)病年齡約50.33 歲。抗LGI1 抗體相關腦炎呈急性或亞急性病程，以認知功能障礙、癲發(fā)作和精神行為異常為主要臨床特征，本組患者急性發(fā)病1 例、亞急性發(fā)病5 例?？筁GI1抗體相關腦炎的癲發(fā)作類型可分為3 種亞型，分別為面-臂肌張力障礙發(fā)作、局灶性發(fā)作和全面性強直-陣攣發(fā)作。面-臂肌張力障礙發(fā)作是抗LGI1 抗體相關腦炎的特征性表現(xiàn)，半數(shù)以上患者病程中可出現(xiàn)面-臂肌張力障礙發(fā)作，主要表現(xiàn)為單側手臂（或下肢）及面部不自主運動，僅持續(xù)數(shù)秒，發(fā)作頻繁者每日可發(fā)作多達100 次。本組例4 發(fā)病后曾出現(xiàn)四肢麻木無力及口角抽搐，考慮為伴感覺癥狀的面-臂肌張力障礙發(fā)作；例6 表現(xiàn)為左側面部、雙上肢抽搐，每次持續(xù)數(shù)秒，每日平均發(fā)作約30 次，亦為面-臂肌張力障礙發(fā)作。局灶性發(fā)作具有刻板性和重復性，每日約發(fā)作10 次，可分為感覺和運動性發(fā)作兩種類型，患者就診時常將感覺性發(fā)作描述為“說不清的感覺、思想逃逸、身體顫抖、胃氣上升、豎毛發(fā)、恐懼或臉紅”，而運動性發(fā)作則表現(xiàn)為凝視、自動癥或發(fā)聲［7-9］，本文例6 患者即為自動癥，表現(xiàn)為雙手來回搓衣服，每天發(fā)作10 余次。本組6 例患者均未詳細提及感覺事件，考慮可能存在感覺發(fā)作被忽視的情況。面-臂肌張力障礙發(fā)作和局灶性發(fā)作大多發(fā)生在記憶障礙出現(xiàn)之前，至疾病后期，則多以全面性強直-陣攣發(fā)作為主［10］，本文有3 例患者呈全面性強直-陣攣發(fā)作，其中2 例發(fā)作前無面-臂肌張力障礙發(fā)作和局灶性發(fā)作，但均伴有認知功能障礙，提示部分抗LGI1 抗體相關腦炎患者疾病前期可無面-臂肌張力障礙發(fā)作或局灶性發(fā)作，直接進入中后期即認知功能障礙和全面性強直-陣攣發(fā)作。

研究顯示，約95%的抗LGI1 抗體相關腦炎患者存在認知功能障礙，表現(xiàn)為近記憶力下降［11］。本組6 例患者均存在認知功能障礙，例2 和例3 以近記憶力下降為主訴，而無任何類型的癲發(fā)作，使診斷難度增加，提示抗LGI1 抗體相關腦炎患者以認知功能障礙最為常見甚至是其唯一的臨床表現(xiàn)。

抗LGI1 抗體相關腦炎患者常伴有精神行為異常，以幻視幻聽、焦慮抑郁、煩躁不安、活動過度、思維活躍、偏執(zhí)、健談、淡漠或強迫癥等常見［12］。本組例1 患者即表現(xiàn)為幻覺，例3 和例4 患者則以胡言亂語為主癥，與既往研究相似［12］。約有半數(shù)抗LGI1抗體相關腦炎患者可伴有嚴重失眠和快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）等自身免疫性睡眠障礙［12］，本組患者睡眠障礙（5 例）和自主神經(jīng)功能障礙如尿頻、大小便失禁、腹瀉等（3 例）癥狀亦十分常見。

本組6 例患者血清和腦脊液LGI1 抗體檢測均呈陽性，且血清抗體滴度高于腦脊液，而腦脊液常規(guī)、生化、免疫等項指標則于正常參考值范圍，與文獻報道基本相符［13-14］。其中，4 例血清學檢測呈現(xiàn)低鈉血癥，表明低鈉血癥也是抗LGI1 抗體相關腦炎的特征性表現(xiàn)，因此臨床上對于LGI1 抗體檢測陰性，但低鈉血癥難以糾正的患者應考慮LGI1 抗體陰性自身免疫性腦炎可能，盡早施行免疫治療，以糾正低鈉血癥。

有研究顯示，約75%的自身免疫性腦炎患者頭部MRI 檢查顳葉內側或海馬呈T2WI 高信號［10］，本組有3 例患者頭部MRI 異常，然而頭部MRI 正常者亦不能排除抗LGI1 抗體相關腦炎的可能。Tripathi等［15］對自身免疫性腦炎患者進行18F-FDG PET 研究，發(fā)現(xiàn)此類患者頂葉和枕葉皮質呈低代謝而基底節(jié)區(qū)呈高代謝。本組例6 患者基底節(jié)區(qū)代謝相對增高，大腦皮質和小腦半球代謝輕度降低，與Tripathi等［15］的報道相一致?？筁GI1 抗體相關腦炎較少合并腫瘤，據(jù)文獻報道合并不同腫瘤患者僅占5% ～10%，以胸腺瘤多見［2］，本組無合并腫瘤病例，且部分患者隨訪2 年以上亦未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

抗LGI1 抗體相關腦炎是一種可治性自身免疫性疾病，未合并腫瘤的患者對免疫治療反應良好。免疫治療分為一線治療、二線治療和長程免疫治療。一線免疫治療藥物主要包括糖皮質激素沖擊療法、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換療法；二線藥物以利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺為主，適用于一線藥物療效欠佳者；長程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等，主要用于復發(fā)性病例，也可用于一線免疫治療效果欠佳患者［11］。關鴻志等［16］認為，嗎替麥考酚酯聯(lián)合一線免疫治療藥物具有較好的抗LGI1 抗體相關腦炎治療效果。本組6 例中5 例患者采用激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白治療，余1 例因拒絕接受激素治療僅予靜脈注射免疫球蛋白治療。隨訪6 ～24 個月，3 例遺留記憶力下降，考慮與海馬萎縮或硬化有關；6 例患者經(jīng)治療后均恢復正常工作與生活，無復發(fā)、無死亡病例，提示該病預后良好，早期施以免疫治療可明顯改善預后，降低復發(fā)率和病死率。

本研究為病例回顧性研究，證據(jù)級別較低、樣本量偏小，有待大樣本臨床試驗深入研究?？傊?，抗LGI1 抗體相關腦炎患者具有特征性的臨床表現(xiàn)，應盡早識別其癥狀與體征，早期開始免疫治療，以改善患者生活質量。