瓜馥木屬植物化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

金 晨 張 凌 陳佳倩 詹 煌 黃慧蓮

（江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室， 江西 南昌330004）

據(jù)記載，瓜馥木屬是毛茛目番荔枝科植物，全世界約75 種，分布于非洲、大洋洲和亞洲的熱帶及亞熱帶地區(qū)，我國產(chǎn)有22 種（1 變種），廣泛分布于西藏、貴州、云南、廣西、廣東、湖南、江西、浙江、海南、福建等省區(qū)［1］，其中廣西產(chǎn)的瓜馥木為廣西特色植物“十八鉆” 之一（鐵鉆），在瑤族藥學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用，具有極高的價值［2］。目前，《中國藥典》 中已收錄有以瓜馥木為主藥的成方制劑鉆山風(fēng)糖漿，以生物堿瓜馥木堿甲為鑒別和含有量測定的指標(biāo)［3］。瓜馥木屬植物化學(xué)成分種類繁多，目前已分離出生物堿類、黃酮類、萜類、苷類、酸性成分、揮發(fā)性成分等；藥理作用廣泛，具有心血管保護(hù)、抗炎和免疫抑制、抗腫瘤、抗支氣管哮喘、抗結(jié)核病、抗氧化、抗菌、鎮(zhèn)痛等作用。本文通過查閱中國知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫和SciFinder、SciDirect、PubMed 等數(shù)據(jù)庫對1982 年至今瓜馥木屬植物藥理作用和化學(xué)成分的相關(guān)報道進(jìn)行綜述，以期為該屬植物深入研究與相關(guān)中成藥開發(fā)提供參考。

1 化學(xué)成分

1.1 生物堿 生物堿類成分是從瓜馥木屬植物中最早發(fā)現(xiàn)、具有代表性的化學(xué)成分，包括菲類生物堿、嗎啡烷類生物堿、原小檗堿和小檗堿類生物堿、酰胺類生物堿及其他類型生物堿類。

1.1.1 菲類生物堿 菲類生物堿是瓜馥木屬植物中最主要的生物堿類型，包括阿樸菲類，現(xiàn)報道有64 個（1～64），存在于大多數(shù)本屬植物中。見表1、圖1。

表1 瓜馥木屬植物中菲類生物堿種類

續(xù)表1

圖1 瓜馥木屬植物中菲類生物堿結(jié)構(gòu)

1.1.2 嗎啡烷類生物堿 嗎啡烷類生物堿（65～69）主要存在于瓜馥木中，其特征為均含有1 個環(huán)己二烯酮環(huán)。近年來，又在東方瓜馥木中發(fā)現(xiàn)1 個N環(huán)斷裂的新型嗎啡烷類生物堿。見表2、圖2。

表2 瓜馥木屬植物中嗎啡烷類生物堿種類

圖2 瓜馥木屬植物中嗎啡烷類生物堿結(jié)構(gòu)

1.1.3 原小檗堿和小檗堿類生物堿 原小檗堿和小檗堿類生物堿（70～76）主要存在于多脈瓜馥木等植物當(dāng)中，以原型或銨型存在。見表3、圖3。

表3 瓜馥木屬植物中原小檗堿和小檗堿類生物堿種類

圖3 瓜馥木屬植物中原小檗堿和小檗堿類生物堿結(jié)構(gòu)

1.1.4 酰胺類生物堿 酰胺類生物堿（77～105）是瓜馥木屬生物堿的第二大類型，現(xiàn)報道有29 個，主要是馬兜鈴內(nèi)酰胺及其類似物。見表4、圖4。

表4 瓜馥木屬植物中酰胺類生物堿種類

1.1.5 其他類型生物堿 見表5、圖5（106～115）。

圖4 瓜馥木屬植物中酰胺類生物堿結(jié)構(gòu)

表5 瓜馥木屬植物中其他生物堿種類

1.2 黃酮 瓜馥木屬植物中黃酮包括黃酮、二氫黃酮、查耳酮、二氫查耳酮、黃烷等，現(xiàn)報道有64 個（116～179）。早期黃酮類化合物多為A 環(huán)含氧取代，而B 環(huán)無取代，隨著研究的深入，近年來也發(fā)現(xiàn)B 環(huán)含氧取代、A 或B 環(huán)上含異戊二烯基取代的化合物。在本屬植物中該類化合物繁多，不同品種中大多不同。見表6。

1.3 倍半萜 倍半萜是近年來瓜馥木屬植物中新發(fā)現(xiàn)的具有抗炎、免疫抑制作用的類型，現(xiàn)報道有15 個（180～194），來源于瓜馥木和F.villosissimum。見表7。

此外，瓜馥木屬植物中還含有stigmahamone Ⅰ、teu?tenone A 等酮類成分［55?56］，丁香酸、香草酸等酸性成分，肉桂酸甲酯等酯類成分［53］，黑風(fēng)藤苷、vittadinoside 等苷類成分［18］，β?水芹烯、β?丁子香烯等揮發(fā)性成分［57?58］。

2 藥理作用

2.1 心血管保護(hù) 陳奇等［59］通過對離體動物心臟的研究發(fā)現(xiàn)瓜馥木總生物堿具有與β?腎上腺素受體阻滯劑類似的作用，可能對心動過速及過速型心律不齊及冠心病心絞痛患者有利，而對心力衰竭、心動過緩和血壓過低者不利；其進(jìn)一步研究［60］發(fā)現(xiàn)瓜馥木總堿對離體豚鼠心臟有負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用；能增加冠脈流量和對抗垂體后葉素引起冠脈收縮作用；能拮抗不同濃度Ca2＋引起離體大鼠心房的正性頻率作用，減少自發(fā)性收縮頻率，使異丙腎上腺素反應(yīng)曲線右移；總堿能松弛氣管和小腸平滑肌；使小鼠血漿及豚鼠血漿、肝、脾組織cAMP 水平升高。

Chang 等［61］研究從白葉瓜馥木分離得到的阿樸菲類生物堿liriodenine 抗心律失常的療效和正性肌力的電生理機(jī)制，結(jié)果顯示liriodenine 通過抑制Na＋和Ito 通道來抑制心肌缺血再灌注引起的室性心律失常；正性肌力作用可通過抑制Ito 通道和隨后的動作電位持續(xù)時間的延長來解釋，這些結(jié)果證明liriodenine 是一個潛在的抗心律失常藥物。Wu 等［13］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)liriodenine 主要通過保留eNOS 和NO 產(chǎn)生來減少缺血再灌注條件下心血管損傷的程度。

圖5 瓜馥木屬植物中其他生物堿結(jié)構(gòu)

表6 瓜馥木屬植物中黃酮類種類

續(xù)表6

表7 瓜馥木屬植物中倍半萜類種類

2.2 抗炎和免疫抑制 左建平等［36］研究從瓜馥木中分離得到的7′?（3′，4′?dihydroxyphenyl）?N? ［（4?methoxyphe?nyl）ethyl］propenamide（Z23）在體外和體內(nèi)對T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的抑制作用，結(jié)果顯示Z23 在體外和體內(nèi)能有效抑制鼠的免疫應(yīng)答，并且其免疫抑制作用可能歸因于對T 細(xì)胞活化和功能的抑制以及Th1 型細(xì)胞因子的產(chǎn)生；研究Z23 對脂多糖（LPS）誘導(dǎo)RAW264.7 巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的抗炎作用［62］，結(jié)果表明Z23 通過調(diào)節(jié)參與炎癥過程的幾種介質(zhì)（如NO、PGE2）和細(xì)胞因子的合成而發(fā)揮抗炎作用；同時從瓜馥木95% 乙醇提取物經(jīng)過D101 大孔樹脂的95%乙醇洗脫部位分得24 個化合物，均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制T 和B 細(xì)胞增殖的作用［4］。

Hwang 等［43］從瓜馥木中分離得到的isopedicin 表現(xiàn)出抗炎活性，其機(jī)制是有效抑制活化人嗜中性粒細(xì)胞中超氧陰離子的產(chǎn)生，其抑制作用與細(xì)胞cAMP 的升高和通過PKA 活化抑制cAMP 特異性PDE 有關(guān)；從排骨靈中分離得到一個新的查耳酮bractelactone，在FMLP 誘導(dǎo)的人體粒細(xì)胞模型中表現(xiàn)出潛在的抑制超氧自由基（O2·-）產(chǎn)生、彈性蛋白酶釋放和CD11b 表達(dá)的能力［47］。

Cai 等［24］從瓜馥木莖乙醇提取物的氯仿萃取部位得到5 個新生物堿，通過ELISA 法測量氯仿部位和5 個生物堿對LPS 誘導(dǎo)的RAW264.7 炎癥模型中TNF?α 和IL?6 的釋放量的影響，結(jié)果顯示氯仿部位和生物堿aristololactam GII 表現(xiàn)出顯著的體外抗炎活性。

陳光英等［54］從瓜馥木莖中分離得到3 種愈創(chuàng)木烷型倍半萜類化合物dysodensiols G～I(xiàn)（1～3），以及5 個已知的、本屬首分的倍半萜類化合物，體外抗滑膜細(xì)胞增殖作用實驗顯示化合物3 表現(xiàn)出潛在的抑制能力；運(yùn)用多種色譜技術(shù)對瓜馥木的化學(xué)成分進(jìn)行研究，采用活性追蹤法從瓜馥木莖的乙醇提取物中分離得到1 個新的脂肪酸甲酯類化合物，采用MTT 法對原代分離培養(yǎng)的滑膜細(xì)胞進(jìn)行體外抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活性測試表明化合物1 ［（10E）?12，13?二羥基?9?十八烷酮?10?烯酸甲酯］具有抗滑膜細(xì)胞增殖活性［63］；從東方瓜馥木分離得到3 個新的阿樸菲生物堿fissi?tungfines C～E 和5 個已知的類似物，體外對滑膜細(xì)胞的抗增殖作用考察結(jié)果顯示，相對于其他化合物Fissitungfine E表現(xiàn)出顯著的抑制作用［10］；從東方瓜馥木莖中分離得到一個新的嗎啡乙烯酮生物堿fssistigmine A，表現(xiàn)出對滑膜細(xì)胞增殖的抑制作用［14］。

2.3 抗腫瘤 Alias 等［39］以對KB 細(xì)胞的毒性為導(dǎo)向，從F.lanuginosum乙酸乙酯提取部位分離得到兩個新的縮合查耳酮fissistin 和isofissistin。Yang 等［37］考察從獨山瓜馥木根的乙酸乙酯部位得到胺類生物堿1H?isoindole?1?methanol 的抗腫瘤活性，體外MTT 法和丹明B 化驗結(jié)果顯示其可抑制腫瘤細(xì)胞的生長，進(jìn)一步體內(nèi)驗證發(fā)現(xiàn)該化合物能顯著抑制小鼠體內(nèi)S?180 細(xì)胞的生長，與多柔比星合用時能增強(qiáng)后者在小鼠體內(nèi)的抗S?180 細(xì)胞作用。Thuy 等［12］從火繩藤的乙酸乙酯部位中分離得到2 個新的阿樸菲生物堿8?hydroxy?9?methoxy?1，2?methylenedioxyaporphine（1）、8?hy?droxy?3，9?dimethoxy?1，2?methylenedioxyaporphine（2），兩者對4 種人類腫瘤細(xì)胞株（KB，Hep?G2，MCF?7，LU）表現(xiàn)出中等的細(xì)胞毒性。

此外，瓜馥木屬植物還具有抗支氣管哮喘［64］、抗結(jié)核?。?5］、抗氧化［55］、抗菌［12］、抗抑郁、鎮(zhèn)痛［8］等作用。

3 結(jié)語

前期藥理作用研究以及鉆山風(fēng)糖漿劑被《中國藥典》收載，說明瓜馥木屬植物具有較好的開發(fā)利用價值。今后應(yīng)在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的支撐下，進(jìn)一步對該屬植物進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成分分離和藥效活性篩選，獲得新的化合物和藥效活性；利用各種專業(yè)網(wǎng)站與數(shù)據(jù)庫獲取其已知成分對應(yīng)的靶點和疾病，形成“成分?靶點” “靶點?疾病” 的相關(guān)數(shù)據(jù)，再利用數(shù)據(jù)庫富集，最終得到“成分?靶點?疾病?作用通路”，對潛在活性成分和可能的作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，尋找活性強(qiáng)、療效優(yōu)、毒副作用小的成分（或部位）進(jìn)行針對性的藥物開發(fā)，從而更好地發(fā)揮該屬植物資源優(yōu)勢，為拓展相關(guān)藥物來源奠定堅實基礎(chǔ)。