ACE2與新型冠狀病毒肺炎的心腎損傷

張晨陽，邵冬雪，鄭 曦，焦光宇，郝麗英*

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)是新型冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)]感染導(dǎo)致的，是一種具有傳染性質(zhì)的急性呼吸道疾病。

COVID-19患者除表現(xiàn)為典型肺炎癥狀之外，也可出現(xiàn)心腎損傷，若合并心腎系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，則有較高的風(fēng)險發(fā)展為重癥甚至死亡[1-5]。Huang等[1]對41例感染SARS-CoV-2患者進(jìn)行統(tǒng)計，其中13例(32%)患有基礎(chǔ)疾病，包括糖尿病8例(20%)、高血壓和心血管疾病6例(15%)，出現(xiàn)心臟損傷并發(fā)癥5例(12%)。與非ICU患者比較，ICU患者血漿細(xì)胞因子異常升高，可能誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)。侯濤[2]研究顯示，有高血壓、冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病者，感染SARS-CoV-2后易轉(zhuǎn)變?yōu)橹匕Y；另外，心肌酶升高提示SARS-CoV-2可能會引起心臟損傷。Li等[3]研究了59例COVID-19患者的腎功能，63%(32/51)的患者呈現(xiàn)蛋白尿，19%(11/59)和27%(16/59)的患者血漿肌酐和尿素氮水平升高，CT顯示，100%(27/27)的患者有腎臟的影像學(xué)異常?！缎滦凸跔畈《驹\療方案》(試行第7版)中也記錄了心臟、腎臟的病理學(xué)轉(zhuǎn)變，包括心肌細(xì)胞、腎小球、腎小管以及心腎間質(zhì)方面的病變[6]。上述結(jié)果提示，SARS-CoV-2感染引起的心腎損傷值得關(guān)注和探討。

關(guān)于COVID-19患者的心腎損傷，目前國內(nèi)外研究大多集中于臨床表現(xiàn)及治療方面[1-7]，其機制研究較為概括或側(cè)重于心血管系統(tǒng)的分析，對于腎臟方面的研究較少，仍然需要進(jìn)一步挖掘。本文將就SARS-CoV-2的細(xì)胞受體展開，介紹其在心臟以及腎臟中的分布及作用，分析SARS-CoV-2引起心腎損傷的可能機制，并根據(jù)其機制總結(jié)臨床上對于心腎損傷或合并心腎系統(tǒng)疾病肺炎患者的治療方法和策略。

1 SARS-CoV及SARS-CoV-2的細(xì)胞受體研究

冠狀病毒(Coronavirus，CoV)屬于正鏈包膜RNA病毒，分為α、β、δ和γ 4屬，可感染野生動物、畜群和人類，有時會暴發(fā)疫情，但更多時候感染后無明顯癥狀，其中嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中東呼吸綜合征病毒(Middle East respiratory syndrome CoV，MERS-CoV)都屬于β-CoV，已引起過嚴(yán)重的流行性疾病暴發(fā)[8-9]。冠狀病毒的突刺糖蛋白(S)能夠識別宿主細(xì)胞受體并誘導(dǎo)病毒和細(xì)胞膜融合[10]。S蛋白包括S1和S2兩個功能單元，S1專門識別宿主細(xì)胞受體，在大多數(shù)CoV中，受體結(jié)合域(Receptor-binding domain，RBD)位于S1的C末端；在S1與受體結(jié)合后，S2起到介導(dǎo)病毒和細(xì)胞膜之間融合的作用[11]。目前研究已知 SARS-CoV的宿主受體為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)[10-11]，是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin-converting enzyme，ACE)的同源物。

SARS-CoV的RBD殘基424-494因與受體完全結(jié)合，也被稱為受體結(jié)合基序(Receptor-binding motif，RBM)[11]。

Zhou等[12]在疫情早期研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2全長基因組序列和SARS-CoV序列相比有79.5%的一致性。同時，在用于CoV物種分類的開放閱讀框ORF1ab中的7個保守的復(fù)制酶區(qū)域，SARS-CoV-2的氨基酸序列和SARS-CoV之間有94.6%的相同，表明這兩種病毒屬于同一物種。另外，其確定了SARS-CoV-2的受體同樣是ACE2。Xu等[8]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與SARS-CoV相比，SARS-CoV-2 RBM的5個關(guān)鍵殘基(442、472、479、487、491)中，除了Tyr491外，其余4個均發(fā)生了變化，但該變化對其三維結(jié)構(gòu)影響較小，其結(jié)構(gòu)與SARS-CoV 的RBD結(jié)構(gòu)幾乎保持相同，依然具備與ACE2顯著結(jié)合的活性。更為重要的是，Wan等[13]基于既往對SARS-CoV的研究，提出SARS-CoV-2除了在遠(yuǎn)離于ACE2受體結(jié)合域的loop結(jié)構(gòu)中插入了一個殘基外，其RBM序列相較于SARS-CoV的RBM而言無任何刪除或插入，為SARS-CoV-2以ACE2作為受體提供了有力證據(jù)。Wrapp等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與ACE2 結(jié)合的親和力遠(yuǎn)高于SARS-CoV與ACE2的親和力(約10～20倍)。

2 RAS系統(tǒng)和ACE2

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是心血管生理和穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，該系統(tǒng)的放松調(diào)節(jié)對心血管和腎臟疾病的病理生理學(xué)有重要貢獻(xiàn)[15-16]。除了經(jīng)典的內(nèi)分泌RAS系統(tǒng)外，局部RAS還存在于心血管、腎臟、腦等全身各組織中，與經(jīng)典RAS系統(tǒng)相互作用(圖1)，和ACE/AngⅡ/AT1R軸產(chǎn)生拮抗，該途徑的關(guān)鍵成分是ACE2及其產(chǎn)物Ang-(1-7)和Ang-(1-9)[17]。

圖1 ACE/ACE2與RAS系統(tǒng)注：Ang：血管緊張素原(Angiotensinogen)；Renin：腎素；AngⅠ：血管緊張素I(Angiotensin I)；AngⅡ：血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ)；ACE：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；ACE2：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2；AT1R：血管緊張素1型受體(AngⅡ type 1 receptor)；AT2R：血管緊張素2型受體(AngⅡ type 2 receptor)；MasR：Mas相關(guān) G 蛋白偶聯(lián)受體(Mas-related G-protein coupled receptor)

ACE是RAS系統(tǒng)中的一個關(guān)鍵酶[18]，其包含2個活性結(jié)構(gòu)域，從肽底物的C末端去除二肽，主要將由腎素轉(zhuǎn)化Ang而來的十肽AngⅠ降解為八肽AngⅡ，還可以降解緩激肽[19]。ACE2是2000年發(fā)現(xiàn)的RAS的一個新的組成部分，和ACE相比，其金屬蛋白酶催化域存在42%的相同部分，和ACE的不同之處在于只有1個酶位點[20]。ACE2只能去除底物羧基末端的1個氨基酸，被證明能將AngⅠ裂解為Ang-(1-9)，ACE可將Ang-(1-9)轉(zhuǎn)化成Ang-(1-7)；同時，ACE2也可以使AngⅡ降解為Ang-(1-7)，且主要通過該途徑發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用[21-23]。ACE2在小腸、十二指腸、膽囊、腎、睪丸、心臟及直腸等組織高度分布[3]，提示其在心腎功能中的重要作用，可能與新冠肺炎容易累及心腎有關(guān)[4,24]。

AngⅡ作為RAS的重要成員之一，受體為AT1R和AT2R。AngⅡ與AT1R結(jié)合時，在血管收縮、細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)以及纖維化方面起到促進(jìn)效應(yīng)；當(dāng)作用于AT2R時，則起到了相反的作用[25]，AngⅡ的大部分作用已被證實是由AT1R介導(dǎo)的[26]。Ang-(1-7)和Ang-(1-9)分別作用于MasR和AT2R。研究表明，ACE2/Ang-(1-7)/MasR軸和ACE2/Ang-(1-9)/AT2R軸與經(jīng)典的ACE/AngⅡ/AT1R軸產(chǎn)生對抗[27-29]，對于心血管和腎臟體系的調(diào)節(jié)有重要作用。

3 ACE2在心臟的分布情況及作用

Northern雜交分析顯示，ACE2 mRNA在心臟中以3.4-kb的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，心室心肌的免疫組化分析顯示，ACE2定位于大多數(shù)心內(nèi)膜血管，包括毛細(xì)血管、小靜脈、中型冠狀動脈和小動脈[20]。ACE2參與心臟重構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)[30-31]。

Dang等[32]研究顯示，右心室肥大和纖維化與ACE、AngⅡ、AT1R表達(dá)升高以及ACE2、Ang-(1-7)、MasR表達(dá)降低有關(guān)，通過丹參湯上調(diào)右心室組織中ACE2和MasR水平，下調(diào)ACE、AngⅡ和AT1R水平，可減輕其重構(gòu)和纖維化。

RAS的過度活躍和心肌AngⅡ的產(chǎn)生是引起心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要因素[33]，可能是通過TGF-β1/Smad/AP-1信號通路的過度激活而導(dǎo)致[34]。Wang等[35]研究顯示，AngⅡ受體拮抗劑(如奧美沙坦)能夠上調(diào)ACE2/Ang-(1-7)/MasR軸，從而減輕心肌梗死后的心肌重構(gòu)和纖維化。

對于Ang-(1-7)減輕間質(zhì)纖維化和血管周圍纖維化，減少病理性心臟重塑的保護作用，目前至少有3種機制：①Ang-(1-7)抑制心肌成纖維細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)和膠原合成；②Ang-(1-7)增加心肌成纖維細(xì)胞中的雙特異性磷酸酶DUSP1，與磷酸化ERK1/2的減少相關(guān)；③Ang-(1-7)抑制心肌成纖維細(xì)胞中有絲分裂原刺激的環(huán)氧合酶2和前列腺素E合成酶的增加，減少增殖性前列腺素的產(chǎn)生[36]。

Ma等[37]發(fā)現(xiàn)，ACE2過表達(dá)可改善阿霉素誘發(fā)的心肌病，包括降低細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、左室容積、心肌纖維化程度和死亡率，增加左室射血分?jǐn)?shù)，其機制可能涉及激活A(yù)MPK和PI3K-AKT通路，抑制ERK通路，減少TGF-β1表達(dá)，以及調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)成分，如減少心肌AngⅡ水平，增加心肌Ang-(1-7)的水平，同時降低ACE表達(dá)等。

在心血管疾病中，Ang(1-7)可以減少巨噬細(xì)胞浸潤，使MCP-1、IL-6、TNF-α、NF-κB、ROS以及血管細(xì)胞黏附蛋白1水平下降，減少炎癥反應(yīng)，也能抑制細(xì)胞凋亡，增加一氧化氮的釋放，從而保護心肌細(xì)胞，減少動脈粥樣硬化的風(fēng)險[38]。另外，在心臟組織中，Ang-(1-7)可以轉(zhuǎn)化為一種新的RAS介質(zhì)，即Alamandine，具有通過激活NOS酶誘導(dǎo)血管舒張、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙、調(diào)節(jié)血壓下降等心血管保護功能[39]。

4 ACE2在腎臟的分布情況及作用

在腎臟中，ACE2在腎小管和腎小球上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、小葉間動脈內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞中高度表達(dá)[28]。ACE2介入腎臟的生理及病理進(jìn)展調(diào)節(jié)。

RAS的過度活躍可導(dǎo)致腎臟損傷[40]，如糖尿病腎病、高血壓腎病和急性腎損傷等。RAS驅(qū)動MAPK介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，NF-κB介導(dǎo)的炎癥以及氧化還原失衡促進(jìn)氧化應(yīng)激可能是其引起腎臟損傷的潛在機制[41]。

實驗?zāi)Ｐ脱芯恳呀?jīng)探討了ACE2在改善腎功能、炎癥和纖維化方面的藥理誘導(dǎo)的可行性[42]。ACE2/Ang-(1-7)/MasR軸通過拮抗激活的ACE/AngⅡ/AT1R軸的作用，發(fā)揮腎臟保護功能。

ACE2對糖尿病腎病的病理發(fā)生有顯著影響，可減輕AngⅡ引起的血管收縮、纖維化、氧化應(yīng)激、水和鹽潴留[43]。研究表明，糖尿病腎病患者尿中ACE2表達(dá)上調(diào)[44]，可能與腎近端小管上皮被大量擠壓使ACE2病理性脫落有關(guān)[43]。Liu等[45]發(fā)現(xiàn)，缺乏ACE2的小鼠在慢性AngⅡ輸注后出現(xiàn)更嚴(yán)重的高血壓腎病，包括血壓升高、尿蛋白排泄、血清肌酐升高以及進(jìn)行性腎纖維化和炎癥，其機制可能是ACE2丟失靶向Smad7泛素降解，促進(jìn)AngⅡ誘導(dǎo)TGF-β/Smad3介導(dǎo)的腎纖維化及NF-κB介導(dǎo)的高血壓腎病。Sharma等[41]研究表明，AT2R和ACE2參與了缺血性急性腎損傷的發(fā)病機制，炎癥、凋亡和其他致病信號的升高可能與RAS降壓臂功能失調(diào)[即Ang-(1-7)和ACE2水平降低]，以及急性腎缺血損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。

5 ACE2與新型冠狀病毒肺炎心腎損傷的機制

最近，越來越多的研究表明，ACE2在SARS-CoV-2感染過程中發(fā)揮重要作用[46-49]。一方面，ACE2作為SASR-CoV-2作用的受體，是病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的“門戶”，為SARS-CoV-2感染引起心腎損傷提供了機會，這是其消極的作用；另一方面，ACE2/Ang-(1-7)/MasR軸能夠在心臟及腎臟中拮抗ACE/AngⅡ/AT1R軸帶來的心腎損傷，即ACE2對于心腎功能也具有一定的保護作用，這是其積極的作用。病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，將會導(dǎo)致ACE2的表達(dá)水平下調(diào)[50]，ACE2缺乏雖然降低了臟器對于病毒的易感性，但同時也會導(dǎo)致RAS系統(tǒng)兩臂失衡，進(jìn)而引起心腎等多臟器損傷。臨床報告顯示，由SARS-CoV-2入侵引起的ACE2下調(diào)可能對ACE2缺乏癥(如高血壓及心血管疾病)患者尤其有害[51]，進(jìn)一步表明了ACE2對心腎系統(tǒng)的重要保護作用。

關(guān)于SARS-CoV-2造成心腎損傷的機制目前尚不明確，通過分析SARS-CoV-2受體ACE2在心臟和腎臟中的分布和作用，推測SARS-CoV-2感染造成心腎損傷可能存在的機制為：①ACE2在心臟和腎臟中高度分布，提示心腎系統(tǒng)易受SARS-CoV-2的感染；②Liu等[52]發(fā)現(xiàn)，和健康人群相比，COVID-19患者血漿中AngⅡ水平較高，因此，SARS-CoV-2與ACE2受體結(jié)合使ACE2水平下調(diào)，導(dǎo)致ACE/AngⅡ/AT1R軸和 ACE2/Ang-(1-7)/MasR軸在患者的心腎調(diào)控中失衡，Ang-(1-7)生成減少，AngⅡ水平則絕對或者相對升高，從而收縮血管，升高血壓，誘發(fā)心臟或腎臟的細(xì)胞凋亡，纖維化程度加重，引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等一系列病理變化，導(dǎo)致COVID-19患者出現(xiàn)心腎損傷；③有研究表示，肺炎及其相關(guān)疾病引起心肌缺血后，心肌細(xì)胞損傷和死亡能夠誘導(dǎo)多種促炎癥機制，可能從而加重心臟發(fā)生更多損傷[50]；腎臟缺血性/再灌注損傷也可以引起急性炎癥反應(yīng)的激活，包括黏附分子增強、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化和浸潤，這與TGF-β形成、NF-κB激活以及促炎細(xì)胞因子(如IL-18)釋放有關(guān)[53]。上述研究提示，心腎損傷可能會進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥因子風(fēng)暴發(fā)生，從而使心臟和腎臟出現(xiàn)繼發(fā)性的病變，甚至導(dǎo)致多臟器損傷。通過前文對ACE2在心腎中的功能分析可知，ACE2在心肌缺血及缺血性急性腎損傷的發(fā)病過程中均發(fā)揮一定作用，ACE2的缺乏加速了細(xì)胞凋亡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，心腎保護功能被削弱，也是導(dǎo)致心腎出現(xiàn)繼發(fā)性損傷的重要原因之一。

另外，也有其他研究證明，包括SARS-CoV和MERS-CoV在內(nèi)的病毒感染可明顯上調(diào)ACE2的表達(dá)，表明SARS-CoV-2感染可能上調(diào)其細(xì)胞受體ACE2，從而加速進(jìn)入細(xì)胞復(fù)制和擴散[54]，同時ACE2的上調(diào)也會介導(dǎo)細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起免疫應(yīng)答[55]?？傊?，作為SARS-CoV-2受體的ACE2在病毒感染時臟器損傷中的作用值得關(guān)注和深入研究。

6 新型冠狀病毒肺炎心腎損傷的治療方法與策略

基于上述對SARS-CoV-2感染導(dǎo)致心腎損傷的機制分析可見，調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)藥物以及靶向作用于ACE2的藥物等可能有助于減緩COVID-19患者的心腎損傷。

6.1 調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)的藥物 RAS抑制劑，如ACE抑制劑(ACEI)和AngⅡ受體拮抗劑(ARB)在心血管疾病和腎臟疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用。臨床研究顯示，在接受ACE抑制劑的慢性心力衰竭患者中，血漿AngⅡ被抑制，Ang-(1-7)升高；反之，在急性心力衰竭和給予AngⅡ受體拮抗劑的患者中，AngⅡ升高，而Ang-(1-7)水平降低，Ang-(1-7)/AngⅡ比值降低與心力衰竭癥狀惡化和住院時間延長有關(guān)[56]。采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療腎內(nèi)科疾病能夠改善患者的腎功能指標(biāo)，可獲得理想效果[57]，提示使用RAS抑制劑可能有助于緩解COVID-19患者的心腎損傷。然而，也有學(xué)者表示，使用ACEI和ARB治療心腎疾病的同時，也能上調(diào)心肺循環(huán)中ACE2數(shù)量，可能增加了病毒感染風(fēng)險，從而使病情加重[58]。因此，早在2月時即有報道，應(yīng)根據(jù)合并高血壓COVID-19患者的疾病嚴(yán)重程度停用ACEI和ARB等藥物，并建議輕、重患者分別改用鈣拮抗劑、腎素抑制劑和/或鈣拮抗劑[59]。Huang等[60]將50例實驗室確診的住院高血壓COVID-19患者，按基礎(chǔ)降壓藥物分為RAS抑制劑組(20例)和非RAS抑制劑組(30例)，所有患者繼續(xù)使用入院前抗高血壓藥物，結(jié)果顯示，兩組患者入院后臨床指標(biāo)變化無明顯差異，說明RAS抑制劑對于加重COVID-19患者病情影響不大。但是鑒于該項研究樣本數(shù)目有限，現(xiàn)階段仍然缺乏大量的科學(xué)證據(jù)和臨床數(shù)據(jù)來證明COVID-19和合并心臟基礎(chǔ)疾病患者是否需要停止使用ACEI/ARB[61]，且沒有足夠的證據(jù)支持ACEI/ARB通過上調(diào)ACE2蛋白水平增加SARS-CoV-2感染的風(fēng)險[62]，因此，關(guān)于RAS抑制劑在COVID-19尤其合并高血壓患者在治療方面的應(yīng)用還存在爭議。國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜胰鐝堄钋錥63]、孫寧玲[64]、李華俊和潘小宏[65]、李勇和李玉明[66]等以及國外心血管學(xué)會，例如歐洲心臟病學(xué)會[67]、美國心臟學(xué)會和心力衰竭協(xié)會[68]、加拿大心血管協(xié)會和心臟衰竭協(xié)會[69]、國際高血壓學(xué)會[70]等，均建議合并高血壓的COVID-19患者應(yīng)繼續(xù)保持使用ACEI和ARB藥物對高血壓等疾病的常規(guī)治療。另外，張中等[71]提出，ARB類藥物反饋調(diào)節(jié)肺部ACE2水平上升，發(fā)揮的保護作用可能多于其受體作用，提示RAS抑制劑對于心腎而言也可能是利大于弊；Kow等[72]也表示，使用ACEI/ARB類藥物對心血管疾病的既定益處可能大于其目前的不確定風(fēng)險。綜上所述，目前的主流意見認(rèn)為，RAS抑制劑對于治療COVID-19患者沒有明顯負(fù)面影響，建議臨床上可以繼續(xù)使用此類藥物治療COVID-19患者的心腎損傷。

β受體阻滯劑可以通過抑制腎素釋放，進(jìn)而抑制RAS系統(tǒng)的活性，可能在下調(diào)ACE2，減少病毒的靶點和減輕COVID-19感染的疾病嚴(yán)重性方面有潛在應(yīng)用價值[73-74]。然而該類藥物的不良反應(yīng)包括支氣管痙攣。因此對于有心血管疾病的COVID-19患者使用β受體阻滯劑時，要注意監(jiān)測肺部指標(biāo)以及血氧濃度，若出現(xiàn)了缺氧或者支氣管痙攣等不良反應(yīng)以及重癥COVID-19患者，建議停止β受體阻滯劑的服用[75]。

6.2 靶向作用于ACE2的藥物 重組ACE2屬于非膜結(jié)合受體，通過截獲SARS-CoV-2病毒顆粒，防止病毒與ACE2的細(xì)胞表面結(jié)合進(jìn)而避免隨后的感染[50]，是治療心力衰竭及腎臟損傷的潛在途徑[76-77]。Lei等[78]通過將人類ACE2的胞外結(jié)構(gòu)域與人免疫球蛋白IgG1的Fc區(qū)連接形成重組蛋白，與SARS-CoV和SARS-CoV-2的受體結(jié)合域具有高親和力結(jié)合，在體外可有效中和SARS-CoV和SARS-CoV-2。Monteil等[79]研究發(fā)現(xiàn)，人重組可溶性ACE2(hrsACE2)能顯著阻斷SARS-CoV-2感染人血管器官和腎臟，表明hrsACE2可以作用于SARS-CoV-2感染的初期階段。然而，此類藥物是否只在感染早期有效尚不明確[50]。Kruse[80]認(rèn)為，ACE2-Fc重組蛋白不僅可以作為抗體阻止病毒逃逸，產(chǎn)生長期免疫力，也能補充感染期間肺部ACE2水平的降低，從而直接改善急性呼吸窘迫的病理狀態(tài)，提示其也可能彌補心腎系統(tǒng)ACE2水平的下降，對SARS-CoV-2引起的心腎損傷具有良好的治療效果?？傊?，重組ACE2蛋白對于SARS-CoV-2的預(yù)防、診斷及治療等方面仍待進(jìn)一步研究。

6.3 其他治療方法及策略 對于腎功能衰竭患者，治療時應(yīng)注重體液、酸堿和電解質(zhì)平衡，并注意氮平衡、熱量和微量元素等營養(yǎng)補充；若危重癥患者的腎功能損傷則可以使用腎替代療法[6]。維生素D能有效阻礙NF-κB激活[81]，逆轉(zhuǎn)腎臟疾病中的炎癥反應(yīng)，與吡格列酮聯(lián)用后，可以減輕腎缺血/再灌注誘導(dǎo)的損傷[53]，提示使用抗炎藥物對抗炎癥反應(yīng)，同時合理聯(lián)合使用其他藥物，可能有效治療心腎損傷。血漿凈化治療能減輕炎癥對機體的損傷，可以用于重型或危重患者細(xì)胞因子風(fēng)暴的早中期治療[6]。也有研究顯示，急性社會心理應(yīng)激可以短暫激活人類RAAS，進(jìn)而增加高血壓及心血管疾病風(fēng)險[82]，因此，關(guān)注患者的心理健康，及時做好心理疏導(dǎo)對于心腎損傷的治療也具有積極作用。

7 小結(jié)及展望

SARS-CoV-2的受體為ACE2，因此，本文通過分析ACE2在心臟和腎臟中的作用，研究了COVID-19患者出現(xiàn)心臟腎臟的病理變化，包括血壓升高、細(xì)胞凋亡、纖維化、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等的可能機制，同時，炎癥反應(yīng)的發(fā)生有可能引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而致使多臟器損傷，甚至危及生命。提示臨床對COVID-19患者的治療過程中，除了進(jìn)行積極的肺炎病情控制，也要關(guān)注患者的心血管和腎臟系統(tǒng)的指標(biāo)變化[83-84]，做到合理安排調(diào)整用藥，對于合并有高血壓、冠心病、糖尿病等疾病患者，尤其需要及時注意心腎功能的保護治療。另外，由于ACE2主要通過ACE2/Ang-(1-7)/MasR軸發(fā)揮心臟和腎臟的保護作用，且Ang-(1-7)與 MasR結(jié)合是其發(fā)揮保護作用的關(guān)鍵部分，提出作用于Ang-(1-7)或MasR的藥物使Ang-(1-7)上調(diào)或使用其類似物或許能夠有效治療SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的心腎損傷，對于臨床治療及藥物研發(fā)具有潛在應(yīng)用價值。ACE2是一把雙刃劍，其水平過高易加重病毒感染，過低也會致使ACE/AngⅡ/AT1R軸和 ACE2/ Ang-(1-7)/MasR軸調(diào)節(jié)失衡，最終都會導(dǎo)致心腎等多臟器損傷，因此，如何調(diào)節(jié)病理狀態(tài)下ACE2水平使其處于平衡狀態(tài)需要進(jìn)一步研究探討。