亞硒酸鈉的多器官保護(hù)作用及其抗新型冠狀病毒的組學(xué)預(yù)測(cè)

劉格良，張皓旻，王毅興，遲小華，陳浩然，陳熙勐，張鈞棟，李卓陽，智 鵬,，楊 波，葉 芳，盧學(xué)春*

0 引言

2019年12月開始，中國湖北省武漢市開始陸續(xù)出現(xiàn)多例不明原因的肺炎患者，感染者最常見的臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)燒、咳嗽、頭疼、肌肉酸痛等，重癥和危重癥患者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、造血系統(tǒng)抑制、急性腎損傷和急性心臟損傷等多器官損傷，胸部影像學(xué)顯示雙肺浸潤性炎癥改變[1-2]。經(jīng)中國有關(guān)部門確認(rèn)，這是一種由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的傳染性疾病[3]。根據(jù)一系列臨床研究發(fā)現(xiàn)，盡管COVID-19總體病死率較嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)、中東呼吸綜合征(MERS)低，但患者一旦發(fā)展為重癥或危重癥，短期內(nèi)病情進(jìn)展迅速，往往累及兩個(gè)或兩個(gè)以上的器官損傷，最終多器官衰竭導(dǎo)致死亡。然而遺憾的是，現(xiàn)階段臨床針對(duì)COVID-19的治療策略以器官功能支持和預(yù)防并發(fā)癥為主，缺乏特異性抗病毒藥物，僅有部分患者能夠獲益，對(duì)于重癥危重癥患者缺乏有效治療措施。而在以往研究中，已證實(shí)亞硒酸鈉不僅是有效的病毒抑制劑[4-5]，還具有調(diào)節(jié)人體免疫平衡，抗炎癥和多器官保護(hù)的作用[6]，猜測(cè)其針對(duì)COVID-19可能具有潛在的治療作用。因此，本課題組通過分析亞硒酸鈉對(duì)全基因組表達(dá)譜的影響，結(jié)合表觀精準(zhǔn)治療預(yù)測(cè)平臺(tái)(EpiMed)的預(yù)測(cè)結(jié)果，探索亞硒酸鈉多器官保護(hù)作用及其針對(duì)COVID-19的潛在治療作用。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于GEO數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫提供了大量可供研究人員免費(fèi)獲取的基因表達(dá)數(shù)據(jù)[7]。以“Sodium selenite”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，以全基因組表達(dá)芯片數(shù)據(jù)或轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)、有對(duì)照組、每組至少3個(gè)生物學(xué)重復(fù)以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思路清晰為標(biāo)準(zhǔn)篩選數(shù)據(jù)。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 本研究所使用的數(shù)據(jù)集均為經(jīng)過GEO數(shù)據(jù)庫預(yù)處理后的轉(zhuǎn)錄組表達(dá)譜矩陣。根據(jù)數(shù)據(jù)來源實(shí)驗(yàn)描述以及各樣本類型，將數(shù)據(jù)類型設(shè)定為對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組，即：連續(xù)1 d、3 d和5 d向大鼠經(jīng)口服填喂2 mg/kg亞硒酸鈉的實(shí)驗(yàn)組與連續(xù)1 d、3 d和5 d向大鼠經(jīng)口服填喂水的對(duì)照組。進(jìn)行差異分析并進(jìn)行后續(xù)的分析研究。

1.3 方法

1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理、標(biāo)準(zhǔn)化與差異表達(dá)基因的篩選 在Bioconductor(http://www.bioconductor.org/)網(wǎng)站下載生物信息分析的R語言程序包[8]。利用Bioconductor中的Impute程序包KNN算法補(bǔ)全表達(dá)譜缺失值[9]。同時(shí)利用Bioconductor中的GEOquery程序包下載與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集相匹配的平臺(tái)注釋文件GPL5425[10]，并使用R語言編寫代碼將探針對(duì)應(yīng)到基因上。如果多個(gè)探針對(duì)應(yīng)一個(gè)基因，則采用所有探針表達(dá)值的平均值代表這個(gè)基因的表達(dá)值。得到兩組數(shù)據(jù)集的表達(dá)譜用于后續(xù)分析。隨后利用Bioconductor中的Limma程序包篩選差異表達(dá)基因。首先使用P<0.05初步篩選差異表達(dá)基因，隨后利用Bonferroni算法矯正假發(fā)現(xiàn)率(FDR)的原始P值并計(jì)算倍數(shù)變化(FC)[11]。本研究中，差異表達(dá)基因的篩選標(biāo)準(zhǔn)為FDR<0.05，|Log2FC|>1。差異結(jié)果保存用于后續(xù)分析。

1.3.2 篩選顯著性基因與人類同源基因轉(zhuǎn)換 利用上述分析得到的差異表達(dá)基因，采用R語言中的RRA算法篩選差異表達(dá)基因中的顯著性基因。RRA方法主要是對(duì)不同數(shù)據(jù)集獲得的基因進(jìn)行排序。如果1個(gè)基因在所有實(shí)驗(yàn)中表達(dá)倍數(shù)越高，且P值越小，則其越顯著[12]。

篩選得到顯著性基因后，利用Bioconductor中的biomaRt程序包[13]，分別獲取人與大鼠的注釋信息，并進(jìn)行人類同源基因轉(zhuǎn)換。

1.3.3 構(gòu)建顯著性差異表達(dá)基因的蛋白質(zhì)相互作用調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 利用STRING v11.0(https://string-db.org/)開源數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白質(zhì)互作(Protein-protein interaction,PPI)網(wǎng)絡(luò)[14]。為了更好地理解重要基因的相互作用，使用STRING數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)其編碼蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)，本研究使用的可靠性閾值為>0.4。Cytoscape軟件(https://cytoscape.org/)用于構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表基因、蛋白質(zhì)或其他分子，節(jié)點(diǎn)之間的連線代表生物分子之間的相互作用[15]。PPI網(wǎng)絡(luò)可用于識(shí)別亞硒酸鈉調(diào)控的顯著基因編碼的蛋白質(zhì)之間的相互作用和通路關(guān)系。核心節(jié)點(diǎn)，即具有重要生物功能的蛋白質(zhì)通過計(jì)算蛋白質(zhì)之間的連線數(shù)以及每個(gè)節(jié)點(diǎn)與特定節(jié)點(diǎn)有無直接連接來確定，并給出排名。本研究使用Cytoscape軟件中的CytoHubba插件篩選核心節(jié)點(diǎn)，結(jié)果輸出前10名基因[16]。

1.3.4 富集分析 利用Bioconductor中的ClusterProfiler程序包[17]進(jìn)行基因本體學(xué)(GO)[18]和京都基因與基因組百科全書(KEGG)通路富集[19]分析。本研究對(duì)出現(xiàn)在PPI網(wǎng)絡(luò)中的顯著性差異表達(dá)基因進(jìn)行聚類，聚類結(jié)果以P<0.05為閾值進(jìn)行篩選，最后利用R語言對(duì)結(jié)果進(jìn)行可視化展示。

1.3.5 疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物關(guān)聯(lián)分析 本研究團(tuán)隊(duì)前期基于“系統(tǒng)生物學(xué)”和“比較功能基因組學(xué)”理論設(shè)計(jì)了“整合多組學(xué)分析”算法，并以此為基礎(chǔ)建立了涵蓋所有疾病、中藥、化合物的人體功能基因組學(xué)數(shù)據(jù)的表觀精準(zhǔn)治療預(yù)測(cè)平臺(tái)(Epigenomic Precision Medicine Prediction Platform，EpiMed)[20-23]。疾病關(guān)聯(lián)分析則是利用EpiMed對(duì)亞硒酸鈉進(jìn)行多組學(xué)疾病關(guān)聯(lián)分析，以關(guān)聯(lián)強(qiáng)度<-0.1且P<0.05為閾值，篩選亞硒酸鈉可能具有潛在治療作用的疾病與相應(yīng)的分子治療靶點(diǎn)。藥物關(guān)聯(lián)分析則是以關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的絕對(duì)值>0.1且P<0.05為閾值，篩選可能與亞硒酸鈉具有相似治療作用或不良藥物相互作用的藥物。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)來源 在GEO數(shù)據(jù)庫以“Sodium selenite”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，共得到205條Series，經(jīng)過逐一篩選，發(fā)現(xiàn)GSE59913數(shù)據(jù)集內(nèi)不僅含有正常大鼠在亞硒酸鈉影響下的全基因組表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并且設(shè)置有相應(yīng)的對(duì)照組，能滿足本課題的研究需求。本研究使用的數(shù)據(jù)具體樣本描述見表1。

表1 數(shù)據(jù)具體樣本基本描述

2.2 差異表達(dá)基因分析 用藥1 d、3 d、5 d的3組數(shù)據(jù)分別篩選出差異表達(dá)基因288、152、186個(gè)。其中上調(diào)表達(dá)的基因分別為162、81、95個(gè)，下調(diào)表達(dá)的基因分別為126、71、91個(gè)(圖1A、圖1B、圖1C)。利用RRA算法對(duì)兩組差異結(jié)果綜合統(tǒng)計(jì)得到376個(gè)顯著性基因，其中178個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，198個(gè)基因表達(dá)下調(diào)，部分顯著性基因結(jié)果見圖1D。利用R語言進(jìn)行人類同源基因轉(zhuǎn)換，最終獲得人類同源基因273個(gè)。

圖1 差異表達(dá)基因分析與樣本顯著性基因注：A：用藥1 d的差異表達(dá)基因；B：用藥3 d的差異表達(dá)基因；C：用藥5 d的差異表達(dá)基因；D：RRA算法篩選的部分顯著性基因結(jié)果。FDR<0.05，|Log2FC|>1

2.3 顯著性基因蛋白質(zhì)相互作用調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 用STRING開源數(shù)據(jù)庫對(duì)顯著性基因進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，其中有221個(gè)蛋白出現(xiàn)在PPI網(wǎng)絡(luò)中，顯示出與其他蛋白的相互作用關(guān)系(圖2A)。依據(jù)基因連線數(shù)目篩選核心基因(hub gene)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果圖形化展示見圖2B。

圖2 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)與關(guān)鍵基因注：A.蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)；B.利用MCC插件根據(jù)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)篩選出的關(guān)鍵基因

2.4 蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)的顯著性基因的富集分析 對(duì)273個(gè)顯著性基因進(jìn)行富集分析，GO分析結(jié)果顯示，這些基因的富集情況分為生物學(xué)進(jìn)程、細(xì)胞成分、分子功能3種類型(圖3)。其中，在生物學(xué)進(jìn)程方面，這些基因大多與血管生成、激素分泌與運(yùn)輸、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡信號(hào)有關(guān)。在細(xì)胞成分方面，大多影響細(xì)胞質(zhì)的功能。在分子功能方面，大多與氧化還原酶活性、轉(zhuǎn)運(yùn)酶活性、血紅素活動(dòng)有關(guān)。

圖3 基因本體(GO)富集結(jié)果注：橫坐標(biāo)為GO ID編號(hào)，縱坐標(biāo)表示每個(gè)GO中被富集的基因數(shù)量

KEGG通路富集分析顯示，273個(gè)顯著性基因多富集在免疫反應(yīng)、細(xì)胞生命周期調(diào)節(jié)、心功能調(diào)節(jié)、造血功能調(diào)節(jié)、病毒感染性疾病相關(guān)通路(圖4)，其中C8B、C9、EGR1、IL1β、NCAM1等基因主要富集在朊病毒病相關(guān)信號(hào)通路(圖5A)；CSNK1d、PRKAA1、ARNTL等基因主要富集在心臟功能調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路(圖5B)；AKR1B10、GGH、GPHN等基因主要富集在葉酸生物合成信號(hào)通路(圖5C)；CDK2、PCK1、PRKAA1、SMAD4、CDKN2B、EGFR、GRM1、MAPK9等基因主要富集在FoxO信號(hào)通路(圖5D)；D3D、IL5、DLL3、FOS、PPP3CA、ATF2、CCL2、IL1β、MAPK9、SELE等基因主要富集在免疫調(diào)節(jié)相關(guān)通路(圖5E)。

圖4 京都基因與基因組百科全書(KEGG)通路富集結(jié)果注：橫坐標(biāo)表示每個(gè)通路中富集的基因數(shù)量，縱坐標(biāo)表示通路名稱，P<0.05

圖5 京都基因與基因組百科全書通路圖展示注：A.朊病毒病信號(hào)通路；B.晝夜節(jié)律信號(hào)通路；C.葉酸生物合成信號(hào)通路；D.叉頭框信號(hào)通路；E.免疫調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路

2.5 疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物關(guān)聯(lián)分析 利用EpiMed進(jìn)行多組學(xué)疾病關(guān)聯(lián)分析，本研究發(fā)現(xiàn)，亞硒酸鈉可能通過相應(yīng)分子治療靶點(diǎn)針對(duì)多發(fā)性退行性關(guān)節(jié)炎、流行性感冒、社區(qū)獲得性肺炎、呼吸道合胞體病毒感染、SARS等疾病具有潛在治療作用，見表2。在藥物關(guān)聯(lián)分析方面，本研究發(fā)現(xiàn)，亞硒酸鈉與奈韋拉平、西多福韋、虎杖、白頭翁等藥物呈正相關(guān)，提示亞硒酸鈉可能與這些藥物聯(lián)用具有協(xié)同作用(表3)；而與索拉非尼、卡那霉素、景天等藥物呈負(fù)相關(guān)，則提示與這些藥物的不良相互作用(表4)。

表2 亞硒酸鈉可能具有潛在治療作用的部分疾病及相應(yīng)的分子治療靶點(diǎn)

表3 EpiMed平臺(tái)關(guān)于亞硒酸鈉的藥物關(guān)聯(lián)分析預(yù)測(cè)結(jié)果(正相關(guān))

表4 EpiMed平臺(tái)關(guān)于亞硒酸鈉的藥物關(guān)聯(lián)分析預(yù)測(cè)結(jié)果(負(fù)相關(guān))

3 討論

COVID-19是一種新發(fā)傳染病，病原為SARS-CoV-2，人群普遍易感。已有研究證實(shí)，SARS-CoV-2屬β冠狀病毒，與SARS-CoV核苷酸同源性高達(dá)85%，且其體內(nèi)結(jié)合蛋白與SARS-CoV相同，均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)。綜合現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19重癥患者最常同時(shí)受累的器官和系統(tǒng)包括：肺、心臟、消化道、腎臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)，臨床救治難度極大，死亡率高達(dá)61.5%[24]。通過THE HUMAN PROTEIN ATLAS(https://www.proteinatlas.org/)查詢發(fā)現(xiàn)，ACE2在上述多個(gè)人體器官組織中均表達(dá)豐富，且已有大量相關(guān)研究證實(shí)[24-27]。除此之外，通過對(duì)COVID-19患者尸檢發(fā)現(xiàn)，患者的肺組織除了有免疫細(xì)胞浸潤外，還存在肺細(xì)胞脫落和肺透明膜形成。肺泡腔內(nèi)存在多核合胞細(xì)胞，表現(xiàn)出病毒性細(xì)胞病變[28]。并且日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)、柯薩奇病毒(Coxsackie virus)等RNA病毒直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡在Mukherjee等[29]的研究中已被證實(shí)。據(jù)此推測(cè)，ACE2作為SARS-CoV-2進(jìn)入人體細(xì)胞的特異性受體，在全身多個(gè)組織器官表達(dá)豐富，重癥患者由于病毒載量高，SARS-Cov-2在全身多個(gè)器官激活凋亡信號(hào)通路，人體內(nèi)多臟器受損更加顯著，最終致使患者多臟器功能衰竭死亡[30]，且成昊等[31]研究同樣認(rèn)為SARS-CoV-2感染靶器官的關(guān)鍵點(diǎn)在于ACE2在人體的分布和表達(dá)情況，進(jìn)而從腎素-血管緊張素系統(tǒng)角度討論了COVID-19患者的多器官保護(hù)治療策略。因此，我們認(rèn)為，針對(duì)COVID-19患者，不僅要進(jìn)行充分有效的抗病毒、抗炎癥治療，還應(yīng)注重人體多臟器的保護(hù)，盡量減少和避免患者向重癥、危重癥發(fā)展。盡管磷酸氯喹、阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、瑞德西韋、利巴韋林、干擾素等藥物目前已在臨床上試用，但其療效有待于更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

亞硒酸鈉是目前應(yīng)用最普遍的硒強(qiáng)化劑，具有抗腫瘤、抗炎癥、調(diào)節(jié)細(xì)胞生命周期的作用[32]。在以往研究中證實(shí)亞硒酸鈉能夠抑制乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)、埃博拉病毒(Ebola virus)的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，從而有效起到抗病毒的作用[33]。除此之外，Reinhart等[34]研究發(fā)現(xiàn)，患者血漿內(nèi)硒的含量與組織的損傷、感染和多器官功能衰竭高度相關(guān)。并且已有研究證實(shí)，亞硒酸鈉對(duì)肝臟、腎臟、睪丸、心臟以及造血系統(tǒng)等人體多組織器官具有保護(hù)作用。

本研究旨在通過分析亞硒酸鈉對(duì)全基因組表達(dá)譜的影響，結(jié)合表觀精準(zhǔn)治療平臺(tái)(EpiMed)分析結(jié)果，探索其多器官保護(hù)作用以及對(duì)COVID-19潛在治療作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，亞硒酸鈉對(duì)人體全基因組影響復(fù)雜，進(jìn)一步的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)顯示，EGFR、FOS、CCL2、IL-1β、CXCL12、MMP2、ADRB2、SMAD4、JAK2、PPARA這10個(gè)關(guān)鍵基因在網(wǎng)絡(luò)中具有重要地位。Yi等[35]研究已證實(shí)，CCL2、IL-1β作為促炎細(xì)胞因子參與呼吸道炎癥。Gandhi等[36]研究指出，MicroRNA-141可以下調(diào)PPARA表達(dá)來降低HBV啟動(dòng)子活性，從而抑制病毒復(fù)制。其余關(guān)鍵基因大多也與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期調(diào)控、炎癥反應(yīng)相關(guān)[37-44]。在本研究中,認(rèn)為亞硒酸鈉治療COVID-19可能與這些關(guān)鍵基因的調(diào)控密不可分。一方面，亞硒酸鈉可能通過下調(diào)EGFR、CCL2、IL-1β、MMP2、FOS、ADRB2等基因的表達(dá)，降低患者血清炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平，抑制病理性血管的生成、免疫細(xì)胞的大量增殖以及調(diào)控趨化因子濃度梯度，防止大量免疫細(xì)胞向肺部的趨化；另一方面亞硒酸鈉可能通過上調(diào)CXCL12、SMAD4、JAK2、PPARA等基因的表達(dá)，降低IL-5、IL-6和IL-13等細(xì)胞因子表達(dá)水平，阻斷特定的上皮細(xì)胞對(duì)炎癥信號(hào)的應(yīng)答，抵抗炎癥發(fā)生。還可以分泌調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，激活下游轉(zhuǎn)錄生長因子，在抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，發(fā)揮器官保護(hù)和修復(fù)作用。

在信號(hào)通路方面，本研究發(fā)現(xiàn)，亞硒酸鈉的作用不僅限于抗病毒，如：亞硒酸鈉可以抑制硫醇/二硫鍵交換反應(yīng)，特別是在蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDI)催化病毒糖蛋白附著到宿主細(xì)胞膜過程中發(fā)生的一系列交換反應(yīng)，從而阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，發(fā)揮抗病毒作用[33]；亞硒酸鈉還可能激活PI3K/Akt信號(hào)通路，不僅可以誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，還可以抑制巨噬細(xì)胞凋亡，從而有效殺死未進(jìn)入細(xì)胞的病毒體，吞噬被病毒感染和凋亡的細(xì)胞，有效降低病毒載量[45]。除此之外，推斷亞硒酸鈉還可以通過調(diào)控Th1、Th2及Th17細(xì)胞分化通路、TNF信號(hào)通路和PPAR信號(hào)通路發(fā)揮人體免疫調(diào)節(jié)的作用，降低人體內(nèi)多種細(xì)胞炎癥因子水平，起到治療慢性呼吸道炎癥的作用[46]。亞硒酸鈉的攝入不僅可以抑制這些促炎通路，控制患者體內(nèi)細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，降低人體內(nèi)活性氧類(Reactive oxygen species，ROS)水平，還可以通過激活PPAR信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向有抗炎作用的M2表型分化，從而有效抑制炎癥反應(yīng)[47-48]。

與此同時(shí)，亞硒酸鈉還可能具有多器官保護(hù)作用，如亞硒酸鈉調(diào)控晝夜節(jié)律通路，抑制Bmal1的表達(dá)，而Per、Cry分別被Ckk/6和AMPK磷酸化激活，在細(xì)胞質(zhì)中積累，從而穩(wěn)固心肌細(xì)胞生物鐘的負(fù)反饋環(huán)，降低心功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，在以往研究中已被證實(shí)[49]。亞硒酸鈉還可以激活葉酸生物合成信號(hào)通路，加速四氫葉酸(Tetrahydrofolic acid，THF)的合成，以激活后續(xù)復(fù)雜的酶促反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，幫助患者恢復(fù)正常造血功能，在以往研究中已被證實(shí)[50-51]。此外，武紅平等[52]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO信號(hào)通路，下游的抗凋亡蛋白BCL2L1在抵抗流感病毒感染誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重要作用。張磊等[53]發(fā)現(xiàn)，通過激活FoxO信號(hào)通路,可以抑制慢性腎衰竭中的慢性腎間質(zhì)纖維化和氧化應(yīng)激反應(yīng)，起到器官保護(hù)作用。據(jù)此可以進(jìn)一步推測(cè)，亞硒酸鈉可以調(diào)控FoxO信號(hào)通路介導(dǎo)抗凋亡和抗炎反應(yīng)，抑制細(xì)胞的異常衰老死亡，抵抗病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致的器官損傷，發(fā)揮多器官保護(hù)作用。

在疾病關(guān)聯(lián)方面，利用本課題組前期建立的表觀精準(zhǔn)治療預(yù)測(cè)平臺(tái)(EpiMed)分析發(fā)現(xiàn)，亞硒酸鈉針對(duì)多發(fā)性退行性關(guān)節(jié)炎、流行性感冒、社區(qū)獲得性肺炎、SARS、呼吸道合胞體病毒感染等疾病具有潛在治療作用。值得注意的是，這些疾病的臨床病理特征與COVID-19較為相似，且EpiMed預(yù)測(cè)出的治療靶點(diǎn)如FOS、CCL2、CXCL12、EGR1、IL-1β、C9、SELE、IL-5等不僅出現(xiàn)在關(guān)鍵基因中，而且還在上述提及的信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。這間接提示亞硒酸鈉可能通過這些分子靶點(diǎn)調(diào)控抗病毒、免疫及細(xì)胞周期相關(guān)通路，調(diào)節(jié)人體免疫反應(yīng)，提高免疫耐受，抑制炎癥反應(yīng)，阻止人體多臟器受損，發(fā)揮對(duì)COVID-19的潛在治療作用。在藥物關(guān)聯(lián)分析方面，奈韋拉平、泛昔洛韋、西多福韋、利巴韋林、氯喹、白頭翁、虎杖、冬青等一系列藥物與亞硒酸鈉呈正相關(guān)，提示這些藥物可能與亞硒酸鈉具有相似的治療作用。而索拉非尼、拉貝洛爾、卡那霉素、薯蕷、景天等一系列藥物與亞硒酸鈉呈負(fù)相關(guān)，提示這些藥物可能與亞硒酸鈉之間存在不良藥物相互作用，聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎，以上推斷有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，本研究通過亞硒酸鈉影響下的全基因組進(jìn)行分析，初步探究了亞硒酸鈉作用于人體的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)亞硒酸鈉可以調(diào)控多個(gè)分子靶點(diǎn)和信號(hào)通路，發(fā)揮其調(diào)控細(xì)胞周期、抗炎癥、抗病毒、調(diào)節(jié)人體全局免疫環(huán)境和人體多器官保護(hù)的作用。結(jié)合表觀精準(zhǔn)治療預(yù)測(cè)平臺(tái)(EpiMed)的分析結(jié)果，從而推測(cè)亞硒酸鈉可能通過相同機(jī)制對(duì)COVID-19具有潛在治療作用，對(duì)于亞硒酸鈉應(yīng)用于臨床治療COVID-19具有一定的指導(dǎo)意義。