窄治療指數(shù)藥物安全性的再認識

摘 要 窄治療指數(shù)藥物（narrow therapeutic index drugs， NTIDs）特別容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，其用藥劑量的微小變化就會導(dǎo)致藥物作用或效應(yīng)的顯著變化，臨床上應(yīng)予以更多的關(guān)注。本文論述NTIDs的安全性問題。

關(guān)鍵詞 窄治療指數(shù)藥物 安全性 療效不等

中圖分類號：R969.3； R926 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）19-0057-08

Rethinking of the safety of narrow therapeutic index drugs

CHEN Zhidong*

（Department of Pharmacy， the 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Narrow therapeutic index drugs （NTIDs） are particularly liable to produce adverse reactions， which means small changes in the dose results in significant changes in the drugs effects， so more attention should be paid in clinical practice. The safety of NTIDs is rethought in this article.

KEY WORDS narrow therapeutic index drugs； safety； therapeutic inequivalence

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）警示：窄治療指數(shù)藥物（narrow therapeutic index drugs， NTIDs）特別容易產(chǎn)生不良反應(yīng)[1]，其用藥劑量的微小變化就會導(dǎo)致藥物作用或效應(yīng)的顯著變化[2]，且NTIDs仿制藥的安全性風(fēng)險更大[3]，臨床上應(yīng)予以高度關(guān)注。但我國對NTIDs仍普遍存在認識不足、疏于管理的問題，迫切需要強化NTIDs的全生命周期管理來確保患者的用藥安全。好在由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會組織制定的《窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評價及標準制訂的通用技術(shù)要求》[4]已于2020年5月20日正式發(fā)布，并已有8家制藥企業(yè)決定率先采用此標準。由于安全性問題是NTIDs的共有特點，因此筆者欲在《窄治療指數(shù)藥物的多樣性及安全用藥建議》[5]一文的基礎(chǔ)上，繼續(xù)探討NTIDs的安全性問題，以期進一步提高制藥企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)和管理部門對NTIDs的質(zhì)量安全和使用安全的認識。

1 NTIDs的定義安全

NTIDs具有內(nèi)在的不安全特性，若其定義既無明確的標準，又不能貼近臨床實踐，還不能包括盡可能多的NTIDs，那么出現(xiàn)管理錯位，如將部分NTIDs當成非 NTIDs或非NTIDs當成NTIDs，便在所難免，這樣的定義本身就存在安全性問題。目前，關(guān)于NTIDs的定義至少有3類，不同的定義的內(nèi)涵并不完全一致（表1）。第一類定義以治療指數(shù)為依據(jù)，即將藥物的半致死量與半有效劑量的比值或最低中毒濃度與最低有效濃度的比值<2定義為窄治療指數(shù)[6]，具有窄治療指數(shù)的藥物為NTIDs。不過，半致死量與半有效劑量來自于動物實驗，且不同的研究者可能采用不同種類和品系的實驗動物，致使結(jié)果與臨床上患者的真實情況相距甚遠；最低中毒濃度與最低有效濃度雖可自人體試驗得到，但并非易事。所以，這類定義通常不為藥品管理部門所采用。第二類定義建立在臨床用藥安全性基礎(chǔ)上，更注重臨床實踐，故使用臨床上更直觀、更易獲得的用藥劑量或血藥濃度變化及其產(chǎn)生的結(jié)果來定義NTIDs，即NTIDs為用藥劑量或血藥濃度發(fā)生微小變化就可能導(dǎo)致嚴重不良后果（治療失敗、毒性反應(yīng)）的藥物。這類定義容易理解，但難以量化，主觀性大。第三類定義以臨床患者為研究對象，通過對藥物治療監(jiān)測結(jié)果進行分析、評估獲得治療指數(shù)，再按治療指數(shù)≤2[7]或≤3[8]來定義NTIDs，如環(huán)孢素、地高辛的治療指數(shù)均為2 ～ 3[7， 9]，苯妥英為0.7 ～ 1.5[10]或2[11]，卡馬西平為3[11]，苯巴比妥、丙戊酸（鹽）均>2[11]。治療指數(shù)在臨床患者中似也有個體差異性。以治療指數(shù)≤3定義NTIDs的安全性相對較高，且未排除環(huán)孢素、地高辛、卡馬西平等治療指數(shù)≥2并已獲得公認的NTIDs。這與美國FDA藥學(xué)專家提出的將治療指數(shù)≤3的藥物定義為NTIDs的建議[12]一致。我國還沒有確定NTIDs的定義。中國藥典認為，應(yīng)從臨床角度考慮，根據(jù)具體情況決定一種活性物質(zhì)是否為NTIDs[13]。

2 NTIDs的目錄安全

明確的NTIDs目錄清單有助于NTIDs的安全使用。日本《風(fēng)險管理計劃指導(dǎo)原則（初稿）》[18]中要求，使用NTIDs治療疾病的醫(yī)師應(yīng)具有豐富的專業(yè)知識和NTIDs使用經(jīng)驗。因此，應(yīng)首先明確NTIDs目錄清單。不過，迄今仍無國際級的NTIDs目錄清單可供參考[19]，歐洲藥品管理局也沒有發(fā)布過。最早的國家級NTIDs目錄清單是1988年美國FDA發(fā)布的，加拿大、日本和我國也制定過各自的NTIDs目錄清單[20-21]。但這4份國家級NTIDs目錄清單（表2）至今均未進行過完善與更新，如我國的目錄清單中有鹽酸克林霉素，那么磷酸克林霉素是否也屬NTIDs？此外，很多屬NTIDs的老藥沒有被列入目錄清單，包括嗎啡等阿片類藥物[22-23]、氨基糖苷類抗菌藥物[24]， [25]384等。在美國，盡管FDA藥物科學(xué)咨詢委員會曾一致建議FDA發(fā)布明確的NTIDs目錄清單，但FDA卻一直沒有這么做[5]。所以，上述各國家級NTIDs目錄清單至今均僅包含少數(shù)NTIDs，既不能及時給臨床提供更多的NTIDs安全性警示，也不利于NTIDs的安全使用。Li等[8]給出了一份包含123種藥物的NTIDs目錄清單（表3），其中有多西他賽、奧沙利鉑等33種抗腫瘤藥物，占比達26.8%，位列各類別藥物之首。另外，國外一些專著也認定了許多NTIDs[26-37]，有些在以上幾份目錄清單中均未提及（表4）。醫(yī)療機構(gòu)作為NTIDs的使用單位，至少應(yīng)制定本院的NTIDs目錄清單，以供臨床用藥和藥學(xué)服務(wù)等相關(guān)人員參考。

3 NTIDs的質(zhì)量安全

NTIDs的質(zhì)量是否安全，與制藥企業(yè)的軟、硬件條件，如員工、制劑配方、原輔料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制標準等諸多因素有關(guān)。盡管各國藥品管理部門均在致力于提高NTIDs的質(zhì)量控制標準，美、日和歐盟國家等已將90%置信區(qū)間下限≥90.00%作為NTIDs生物等效性試驗的低限[37]，但不同制藥企業(yè)生產(chǎn)的相同NTIDs之間仍存在著一定的質(zhì)量差異。

NTIDs的質(zhì)量安全是個全球性問題，尤其是NTIDs的仿制藥。美國作為全球公認的藥物研發(fā)和生產(chǎn)強國，其FDA擁有一套嚴密和科學(xué)的藥品質(zhì)量管理體系，但同樣存在NTIDs的質(zhì)量問題。FDA公布的數(shù)據(jù)顯示，因藥品含量、穩(wěn)定性、有效期和溶出試驗等問題，NTIDs的召回率明顯高于總體情況[38]。FDA的資料還顯示，在2012年6月—2015年12月間Ⅰ級召回的抗腫瘤藥物中，原研藥有4次，仿制藥達13次[39]。多西他賽是臨床上常用的細胞毒性抗腫瘤藥物，仿制藥眾多，質(zhì)量安全問題較普遍：對14個國家31種多西他賽仿制藥的質(zhì)量分析[39-40]結(jié)果顯示，21種仿制藥（67.7%）的標示含量<90%，其中11種（35.5%）標示含量<80%，23種仿制藥（74.2%）的雜質(zhì)含量>3%；在我國生產(chǎn)的3種多西他賽仿制藥中，有2種標示含量<80%，1種<90%，2種雜質(zhì)含量>3%，1種<3%。由于多數(shù)抗腫瘤藥物被認定是NTIDs[41-43]，尤其是其中的細胞毒性藥物[44]，此類藥物的仿制藥質(zhì)量問題亟需予以更多的關(guān)注。

華法林是臨床上最常用的NTIDs之一，我國已有華法林仿制藥等NTIDs通過了質(zhì)量和療效一致性評價（以下簡稱為“一致性評價”）。但我國對華法林等NTIDs仿制藥的生物等效性試驗要求僅為適當縮小90%置信區(qū)間的范圍[45]，與美國FDA的要求相比存在明顯差距。FDA在其2012年發(fā)布的《華法林生物等效性試驗指導(dǎo)原則（初稿）》[46]中要求，對華法林仿制藥應(yīng)進行四相全重復(fù)交叉試驗（4-way， fully replicated crossover design in-vivo），且受試和參比華法林制劑個體內(nèi)標準方差比值的90%置信區(qū)間上限應(yīng)≤2.5。標準的差距往往意味著質(zhì)量的差距，如我國已通過一致性評價的華法林仿制藥的有效期為2年，而荷蘭產(chǎn)的華法林原研藥的有效期為3年[5]，至于其他質(zhì)量指標值有無差距，尚不得而知。欲使NTIDs的仿制藥質(zhì)量達到或超過其參比制劑，并非易事。

我國仿制藥一致性評價尚在進行之中。一項對485名醫(yī)藥界人士進行的關(guān)于仿制藥質(zhì)量的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，擔(dān)心仿制藥質(zhì)量較差或不穩(wěn)定者的比例達71%[47]，說明一致性評價仍無法提高臨床對仿制藥質(zhì)量安全的信心。此問卷調(diào)查未分列NTIDs，但估計臨床對NTIDs仿制藥質(zhì)量安全的信心可能更低。

4 NTIDs的使用安全

NTIDs更易引起不良反應(yīng)。挪威的一項調(diào)查結(jié)果顯示，在住院患者中，接受NTIDs和非NTIDs治療（分別為292和535例）患者出現(xiàn)藥物相關(guān)問題的比例分別為40%和19%，風(fēng)險比分別為0.5和0.2（P<0.01）[48]；印度的一項調(diào)查結(jié)果也顯示，在住院患者中，接受NTIDs和非NTIDs治療（分別為100和100例）患者出現(xiàn)藥物相關(guān)問題的比例分別為16.9%和10.5%，風(fēng)險比分別為0.22和0.08（P<0.01）[49]。NTIDs的安全性風(fēng)險明顯高于非NTIDs。

NTIDs的使用達標率低也是普遍現(xiàn)象。除地高辛和抗癲癇藥物苯妥英、卡馬西平、丙戊酸等外[5]，華法林、萬古霉素等NTIDs同樣存在使用達標率低的問題。一項對380例使用華法林治療的住院患者的調(diào)查結(jié)果顯示，國際標準化比值（international normalized ratio， INR）在2.0 ～ 3.0間的患者比例僅為34.74%[50]。另一項調(diào)查結(jié)果亦顯示，602例使用華法林治療的住院患者的INR達標率只有29.9%[51]。萬古霉素的有效血藥谷濃度為10 ～ 20 μg/ml，但一些研究的監(jiān)測結(jié)果顯示，患者的達標率只有50.94%[52]、38.24%[53]、33.9%[54]、31.79%[55]和41.67%[56]。

NTIDs仿制藥更易引起不良事件，給人印象較深的是抗腫瘤藥物中的NTIDs仿制藥。在日本仿制藥質(zhì)量考察組的58篇抗腫瘤藥物研究報告中，有13篇（22.4%）顯示仿制藥的毒性反應(yīng)高于原研藥[39]。此外，在來自7個國家的8項旨在比較多西他賽原研藥和仿制藥不良事件的臨床研究中，7項研究[57-63]顯示仿制藥的不良事件發(fā)生率高于原研藥，1項研究[64]顯示原研藥的不良事件發(fā)生率高于仿制藥。

NTIDs的使用安全已引起業(yè)內(nèi)人士的擔(dān)憂。對710名美國藥師的調(diào)查結(jié)果顯示，認為NTIDs仿制藥可能有效和肯定有效的藥師比例分別為64%和23%，可能安全和肯定安全的藥師比例分別為53%和40%[65]，表明約半數(shù)藥師對NTIDs仿制藥的療效和安全性信心不足。我國一項對485名醫(yī)藥界人士進行的調(diào)查結(jié)果也顯示，65%的受調(diào)查者認為國產(chǎn)仿制藥的療效不如原研藥，43%的受調(diào)查者認為國產(chǎn)仿制藥的不良反應(yīng)多于原研藥[47]。如對NTIDs仿制藥作單獨調(diào)查，結(jié)果或許更不樂觀。

5 NTIDs的替換安全

替換是仿制藥的終極目標，NTIDs仿制藥也不例外，但目前對替換有著不同的理解[39， 66]。筆者認為，狹義的NTIDs替換應(yīng)該是指用相同通用名的NTIDs仿制藥替換NTIDs原研藥，廣義的NTIDs替換則還包括相同通用名的各NTIDs仿制藥間的替換。通常狹義的NTIDs替換更受關(guān)注，因為這是NTIDs仿制藥與其參比NTIDs間的替換，臨床上非常關(guān)注NTIDs仿制藥能否達到參比NTIDs的質(zhì)量、療效，甚至更優(yōu)。理想的替換結(jié)果應(yīng)利大于弊，即符合安全、有效、經(jīng)濟的替換原則。

美國FDA橙皮書[67]規(guī)定的替換條件是治療等效，即仿制藥應(yīng)同時符合藥劑學(xué)等效和生物等效。但這只是基于實驗室數(shù)據(jù)的一種推測。在臨床上以仿制藥替換原研藥時，常會出現(xiàn)療效不一致的現(xiàn)象，即療效不等[68-69]，其定義為具有相同主成分、劑型和給藥途徑的藥品（包括呈體內(nèi)生物等效的藥品）在相同用藥劑量及用法下產(chǎn)生的不相等的臨床反應(yīng)。這種不相等的臨床反應(yīng)包括療效增強或減弱以及產(chǎn)生意料之外的不良反應(yīng)或不良反應(yīng)的強度、頻率增加，通常發(fā)生在替換不同制藥企業(yè)生產(chǎn)的具有相同通用名的藥品或同一制藥企業(yè)生產(chǎn)的不同批號的同一藥品時。療效不等無疑會導(dǎo)致治療失敗或毒性反應(yīng)增強。對此， FDA 1988年即成立了療效不等評估委員會[68]。NTIDs的療效不等似更常見，2019年第3季度FDA的藥品不良事件通報中就載明了他克莫司膠囊的療效不等事件[70]。出現(xiàn)療效不等的原因除仿制藥與原研藥的內(nèi)在質(zhì)量存在差異外，還與普通患者不同于受試者有關(guān)。受試者是經(jīng)嚴格篩選過的，個體差異小，而普通患者存在各種情況，甚至同時罹患多種基礎(chǔ)疾病，個體差異大。此外，臨床上使用的藥品也不同于試驗藥品。所以，依據(jù)仿制藥生物等效性試驗結(jié)果推測而來的治療等效不可能完全表現(xiàn)為臨床上的治療等效，尤其是對質(zhì)量要求更嚴格的NTIDs仿制藥。

對NTIDs替換也一直存在著爭議，有贊成，有反對。有研究者分析了2006年7月—2015年7月間接受華法林（原研藥和4種仿制藥）治療的74.6萬心房顫動患者的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示使用華法林原研藥治療患者更健康[71]。但一項對11篇文獻（合計包括4萬多例患者）的系統(tǒng)分析結(jié)果卻表明，華法林仿制藥和原研藥的安全性和療效均相當[72]?？拱d癇藥物仿制藥與原研藥的臨床效果間同樣存在有差異和無差異的現(xiàn)象[73]：一項研究顯示，抗癲癇藥物仿制藥治療能較原研藥治療出現(xiàn)更少的癲癇發(fā)作[74]；但一項對68篇文獻的系統(tǒng)分析則認為，應(yīng)避免狹義和廣義的抗癲癇藥物替換[75]。

NTIDs的質(zhì)量特性使得一些專業(yè)人士對NTIDs替換持謹慎態(tài)度，認為應(yīng)避免替換，特殊情況則建議應(yīng)知情同意，并要求藥房保障原研藥的供給[76]。對219名馬來西亞藥師的調(diào)查結(jié)果顯示，75.8%的藥師認為NTIDs替換不合適[77]。目前，美國至少有9個州通過立法明確限制NTIDs替換[65]（表5）。在我國，業(yè)內(nèi)人士只選擇原研藥而不關(guān)注藥品價格的占14.43%，注射劑選擇原研藥的占10.10%，只有在原研藥價格過高時才考慮選擇國產(chǎn)仿制藥的占48.04%，通常選擇國產(chǎn)仿制藥的僅占13.40%，兩者均可的占10.52%[47]。對NTIDs，估計選擇國產(chǎn)仿制藥者的比例會更低。

6 結(jié)語

NTIDs的安全性問題已逐漸為人所認識，醫(yī)藥界亟需提高對NTIDs質(zhì)量安全和使用安全的意識。NTIDs特別容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，用藥劑量的微小變化即可能導(dǎo)致作用或效應(yīng)的顯著變化。因此，執(zhí)行嚴格的質(zhì)量控制標準、明確的NTIDs目錄清單、規(guī)范化使用和謹慎替換等措施，才有可能保證NTIDs的使用安全。

參考文獻

[1] Sheikh A， Dhingra-Kumar N， Kelley E， et al. The third global patient safety challenge： tackling medication-related harm [J/ OL]. Bull World Health Organ， 2017， 95（8）： 546-546A [2020-07-01]. doi： 10.2471/BLT.17.198002.

[2] Bachenheimer BS. Manual for pharmacy technicians [M]. 5th ed. Bethesda， MD， USA： American Society of Health-System Pharmacists， Inc.， 2019： 186.

[3] Waller DG， Sampson AP. Medical pharmacology and therapeutics [M]. 5th ed. Philadelphia， PA， USA： Elsevier Ltd.， 2018： 689.

[4] 上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會. 窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評價及標準制訂的通用技術(shù)要求[EB/OL]. （2020-05-20） [2020-07-01]. http：//www.ttbz.org.cn/Pdfs/Index/？ftype=st&pms=35584.

[5] 陳志東. 窄治療指數(shù)藥物的多樣性及安全用藥建議[J]. 上海醫(yī)藥， 2019， 40（13）： 29-35.

[6] e-CFR §320.33 Criteria and evidence to assess actual or potential bioequivalence problems [EB/OL]. [2020-07-01]. https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/ CFRSearch.cfm？fr=320.33.

[7] Ericson JE， Zimmerman KO， Gonzalez D， et al. A systematic literature review approach to estimate the therapeutic index of selected immunosuppressant drugs after renal transplantation[J]. Ther Drug Monit， 2017， 39（1）： 13-20.

[8] Li XX， Yin J， Tang J， et al. Determining the balance between drug efficacy and safety by the network and biological system profile of its therapeutic target [J/OL]. Front Pharmacol， 2018， 9： 1245 [2020-07-01]. doi： 10.3389/fphar.2018.01245.

[9] Kimura S， Nakamura Y. Poor quality pharmaceuticals in global public health [M]. Singapore City， Singapore： Springer Nature Singapore Pte Ltd.， 2020： 23.

[10] Ku LC， Wu H， Greenberg RG， et al. Use of therapeutic drug monitoring， electronic health record data， and pharmacokinetic modeling to determine the therapeutic index of phenytoin and lamotrigine [J]. Ther Drug Monit， 2016， 38（6）： 728-737.

[11] Greenberg RG， Melloni C， Wu H， et al. Therapeutic index estimation of antiepileptic drugs： a systematic literature review approach [J]. Clin Neuropharmacol， 2016， 39（5）： 232-240.

[12] FDA. Pharmacometric approach to define narrow therapeutic index （NTI） drugs & evaluate bioequivalence （BE） criteria for NTI drugs [EB/OL]. [2020-07-01]. https：//www.fda.gov/ media/108490/download.

[13] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2020年版四部[M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020： 464.

[14] FDA. FY2015 regulatory science research report： narrow therapeutic index drugs [EB/OL]. [2020-07-01]. https：//www. fda.gov/industry/generic-drug-user-fee-amendments/fy2015-regulatory-science-research-report-narrow-therapeutic-indexdrugs.

[15] Health Canada. Guidance document - comparative bioavailability standards： formulations used for systemic effects [EB/OL]. [2020-07-01]. https：//www.canada.ca/ content/dam/hc-sc/migration/hc-sc/dhp-mps/alt_formats/ pdf/prodpharma/applic-demande/guide-ld/bio/comparativebioavailability-standards-formulations-used-systemic-effects. pdf.

[16] Benet LZ， Goyan JE. Bioequivalence and narrow therapeutic index drugs [J]. Pharmacotherapy， 1995， 15（4）： 433-440.

[17] Levy G. What are narrow therapeutic index drugs？ [J]. Clin Pharmacol Ther， 1998， 63（5）： 501-505.

[18] Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Risk management plan （RMP） guidance （draft） [EB/OL].[2020-07-01]. https：//www.pmda.go.jp/files/000153112. pdf#page=11？00153112.pdf.

[19] Committee for Medicinal Products for Human Use. ICH M9 guideline on biopharmaceutics classification systembased biowaivers - questions and answers. Step 5 [EB/OL].[2020-07-01]. https：//www.ema.europa.eu/en/documents/ other/ich-m9-biopharmaceutics-classification-system-basedbiowaivers-step-5-questions-answers_en.pdf.

[20] Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？ - A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77： 25-34.

[21] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）[EB/OL]. （2008-05-15） [2020-07-01]. http：//www.nmpa.gov.cn/gsjz08242/gsjz08242.rar.

[22] Luellmann H， Mohr K， Hein L. Color atlas of pharmacology[M]. 5th ed. Noida， Uttar Pradesh， India： Thieme Publishm Delhi， 2018： 210.

[23] Allen LV Jr. Remington： an introduction to pharmacy [M]. London， UK： Pharmaceutical Press， 2013： 455.

[24] Alves R. Aminoglycosides： pharmacology， clinical uses and health effects [M]. New York， USA： Nova Science Publishers， Inc.， 2016： 54.

[25] Anzenbacher P， Zanger UM. Metabolism of drugs and other xenobiotics [M]. Weinheim， Baden-Württemberg， GER： Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA， 2012.

[26] The American Cancer Society. The American Cancer Societys oncology in practice： clinical management [M]. Hoboken， NJ， USA： John Wiley & Sons， Inc.， 2018： 14.

[27] Brody T. FDAs drug review process and the package label： strategies for writing successful FDA submissions [M]. Philadelphia， PA， USA： Elsevier Inc.， 2018： 105.

[28] Murphy JE. Clinical pharmacokinetics [M]. 6th ed. Bethesda， MD， USA： American Society of Health-System Pharmacists， Inc.， 2017： 23.

[29] Abrams AC， Pennington SS， Lammon CB， et al. Clinical drug therapy： rationales for nursing practice [M]. 9th ed. Philadelphia， PA， USA： Lippincott Williams & Wilkins， Inc.， 2009： 289.

[30] Bennett JE， Dolin R， Blaser MJ， et al. Mandell， Douglas， and Bennetts principles and practice of infectious diseases [M]. 9th ed. Philadelphia， PA， USA： Elsevier Inc.， 2020： 587.

[31] Haddad PM， Nutt DJ. Seminars in clinical psychopharmacology[M]. 3rd ed. Cambridge， Cambridgeshire， UK： Cambridge University Press， 2020： 447.

[32] Antman EM， Sabatine MS， Lemos JD， et al. Cardiovascular therapeutics： a companion to braunwalds heart disease [M]. 4th ed. Philadelphia， PA， USA： Elsevier Inc.， 2013： 119.

[33] Wolverton SE， Wu JJ. Comprehensive dermatologic drug therapy [M]. 4th ed. Philadelphia， PA， USA： Elsevier Inc.， 2019： 4； 246； 726.

[34] Martindale Editorial Team. Martindale： the complete drug reference [M]. 38th ed. London， UK： Pharmaceutical Press， 2014： 120.

[35] Ashley C， Dunleavy A. The renal drug handbook： the ultimate prescribing guide for renal practitioners [M]. 5th ed. Boca Raton， FL， USA： CRC Press， 2019： 653.

[36] Burchum JR， Rosenthal LD. Lehnes pharmacology for nursing care [M]. 10th ed. St. Louis， MO， USA： Elsevier Health Sciences， 2019： 1123.

[37] Tamargo J， Le Heuzey JY， Mabo P. Narrow therapeutic index drugs： a clinical pharmacological consideration to flecainide[J]. Eur J Clin Pharmacol， 2015， 71（5）： 549-567.

[38] FDA. Quality and bioequivalence standards for narrow therapeutic index drugs [EB/OL]. [2020-07-01]. https：//www. fda.gov/media/82940/download.

[39] Yang YT， Nagai S， Chen BK， et al. Generic oncology drugs： are they all safe？ [J]. Lancet Oncol， 2016， 17（11）： e493-e501.

[40] Vial J， Cohen M， Sassiat P， et al. Pharmaceutical quality of docetaxel generics versus originator drug product： a comparative analysis [J]. Curr Med Res Opin， 2008， 24（7）： 2019-2033.

[41] Brody T. Clinical trials [M]. 2nd ed. Philadelphia， PA， USA： Elsevier Inc.， 2016： 51.

[42] Tsakalozou E， Eckman AM， Bae Y. Combination effects of docetaxel and doxorubicin in hormone-refractory prostate cancer cells [J/OL]. Biochem Res Int， 2012， 2012： 832059[2020-07-01]. doi： 10.1155/2012/832059.

[43] Rudek MA， Chau CH， Figg WD， et al. Handbook of anticancer pharmacokinetics and pharmacodynamics [M]. 2nd ed. New York， USA： Springer， 2014： 141.

[44] Sisay EA， Engidawork E， Yesuf TA， et al. Drug related problems in chemotherapy of cancer patients [J]. J Cancer Sci Ther， 2015， 7（2）： 055-059.

[45] 國家藥品監(jiān)督管理局. 以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/ OL]. （2015-11-27） [2020-07-01]. http：//www.cde.org.cn/ attachmentout.do？mothed=list&id=067280c7661829b3.

[46] FDA. Draft guidance on warfarin sodium [EB/OL]. [2020-07-01]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/ Warfarin_Sodium_tab_09218_RC12-12.pdf.

[47] 陳震， 楊建紅， 張彥彥， 等. 影響我國化學(xué)藥品仿制藥質(zhì)量因素的問卷調(diào)查分析[J]. 中國新藥雜志， 2017， 26（13）： 1477-1483.

[48] Blix HS， Viktil KK， Moger TA， et al. Drugs with narrow therapeutic index as indicators in the risk management of hospitalised patients [J]. Pharm Pract （Granada）， 2010， 8（1）： 50-55.

[49] Iyer K， Dilipkumar N， Vasaya S， et al. Comparison of drug related problems associated with use of narrow therapeutic index drugs and other drugs in hospitalized patients [J]. J Young Pharm， 2018， 10（3）： 318-321.

[50] 李丙添， 廖礎(chǔ)欣， 劉銳鋒， 等. 380份住院患者病歷華法林應(yīng)用分析[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析， 2018， 18（8）： 1110-1111； 1115.

[51] 蘭艷纖， 馮茜， 韋美丹. 602例住院患者華法林臨床應(yīng)用分析[J]. 中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測， 2019， 16（1）： 36-39.

[52] 倪春艷， 錢春艷， 夏宗玲. 萬古霉素抗感染治療患者血藥濃度的監(jiān)測與分析[J]. 抗感染藥學(xué)， 2019， 16（2）： 200-204.

[53] 方玲， 夏泉， 汪燕燕， 等. 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測256例次分析[J]. 安徽醫(yī)藥， 2019， 23（7）： 1468-1472.

[54] 許大慶， 王博. HPLC法測定萬古霉素血藥濃度的臨床應(yīng)用[J]. 北方藥學(xué)， 2019， 16（7）： 3-5.

[71] Bird ST， Flowers N， Zhao Y， et al. Healthy user bias in comparative safety studies for brand-name vs. generic products： the example of warfarin [J]. Clin Pharmacol Ther， 2019， 106（5）： 1037-1045.

[72] Dentali F， Donadini MP， Clark N， et al. Brand name versus generic warfarin： a systematic review of the literature [J]. Pharmacotherapy， 2011， 31（4）： 386-393.

[73] Holtkamp M， Theodore WH. Generic antiepileptic drugs -safe or harmful in patients with epilepsy？ [J]. Epilepsia， 2018， 59（7）： 1273-1281.

[74] Gagne JJ， Kesselheim AS， Choudhry NK， et al. Comparative effectiveness of generic versus brand-name antiepileptic medications [J]. Epilepsy Behav， 2015， 52（Pt A）： 14-18.

[75] Atif M， Azeem M， Sarwar MR. Potential problems and recommendations regarding substitution of generic antiepileptic drugs： a systematic review of literature [J/ OL]. Springerplus， 2016， 5： 182 [2020-07-01]. doi： 10.1186/ s40064-016-1824-2.

[76] Paveliu MS， Bengea S， Paveliu FS. Generic substitution issues： brand-generic substitution， generic-generic substitution， and generic substitution of narrow therapeutic index （NTI）/critical dose drugs [J]. Maedica （Buchar）， 2011， 6（1）： 52-58.

[77] Chong CP， Hassali MA， Bahari MB， et al. Exploring community pharmacists views on generic medicines： a nationwide study from Malaysia [J]. Int J Clin Pharm， 2011， 33（1）： 124-131.