把握創(chuàng)新尺度 探索實(shí)用之路

段盼盼 王輝

2019年中秋節(jié)晚上，田野正和家人圍坐在一起吃飯，突然電話鈴聲響起，一個(gè)好消息從電話那頭傳來：他的科研成果被材料學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊Nature Materials接收。這個(gè)消息猶如一個(gè)從天而降的節(jié)日禮物，讓田野感到有些激動(dòng)。這是他從事DNA納米技術(shù)研究以來第二次如此高興，第一次是他做出第一個(gè)成果的那天。

從提出想法到做出成果，再到文章發(fā)表，時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)七八年。在這期間，這項(xiàng)研究一直被認(rèn)為是很難完成的工作，一路走來有著外人所不能理解的辛苦和辛酸，但是這依舊沒有阻擋他探索的腳步。也許在外人看來，田野的行為過于執(zhí)拗，不達(dá)目的不罷休，但是也正是這種“執(zhí)拗”的精神讓他取得了科研上的“小勝利”。如今，立足于前期取得的成績(jī)，田野正向著DNA納米技術(shù)研究更深、更廣的領(lǐng)域前進(jìn)。

聚焦DNA納米技術(shù)發(fā)展前沿

DNA納米技術(shù)是一門多學(xué)科交叉的研究，主要利用DNA（脫氧核糖核酸）尺寸為納米級(jí)別、剛性結(jié)構(gòu)、編碼性強(qiáng)的特點(diǎn)來構(gòu)造各種納米結(jié)構(gòu)，可以應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)、化學(xué)、材料等領(lǐng)域。為了更清楚地解釋DNA納米技術(shù)這門研究，田野從它的起源開始講起。

D N A納米技術(shù)起源于20世紀(jì)80年代，它的創(chuàng)始人是紐約大學(xué)的教授Ned Seeman。1982年，Ned Seeman還是一名年輕的助理教授，他當(dāng)時(shí)主要從事蛋白質(zhì)結(jié)晶領(lǐng)域的研究工作。所謂蛋白質(zhì)結(jié)晶和解析技術(shù)就是通過X射線衍射法研究蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的技術(shù)，但是很多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)都無法結(jié)晶，所以都無法用這種技術(shù)進(jìn)行解析。這個(gè)難題一直困擾著Ned Seeman。

有一天，Ned Seeman正在美國(guó)紐約州首府的一家酒吧里喝酒，突然，一幅荷蘭藝術(shù)大師M.C.Escher的木刻雕版畫映入了他的眼簾。這幅畫描繪了一群高高躍出水面的飛魚，所有魚的頭尾、左右、上下姿勢(shì)全都一樣。由此，Ned Seeman敏銳地想到這些飛魚其實(shí)就是一個(gè)個(gè)人工構(gòu)建的六分支DNA分子，可以將這些六分支DNA分子規(guī)則地排布成一個(gè)三維的中央鏤空的立方晶格。如果可以將蛋白質(zhì)分子插入到這種立方晶格，就能夠讓這些蛋白質(zhì)分子全都按照一個(gè)方向排列整齊形成晶體。換句話說，Ned Seeman發(fā)現(xiàn)了一種能夠解析任何蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的工具。

這一想法提出以后，很多人都認(rèn)為Ned Seeman是異想天開。此后的20多年里，Ned Seeman和他的學(xué)生們一直在這一方向深挖。終于，2009年，Ned Seeman與合作者將許多個(gè)三角形DNA結(jié)構(gòu)拼裝成了一個(gè)硬質(zhì)的三維水晶晶格，其間嵌有菱形的空隙。不過，由于中間的空隙太小，蛋白質(zhì)又較大，所以蛋白質(zhì)不易“塞”進(jìn)三維晶格中。而田野的一部分研究工作就是為了解決這一問題，他致力于將DNA折紙術(shù)引入其中以實(shí)現(xiàn)大型DNA結(jié)構(gòu)的搭建。

DNA折紙術(shù)是當(dāng)下科學(xué)研究的熱點(diǎn)，它的誕生為制備大型D N A結(jié)構(gòu)（10？100nm）提供了一種新的方法。田野介紹說：“通俗點(diǎn)講，DNA折紙術(shù)就是將細(xì)菌內(nèi)部的DNA取出來然后折成自己想要的樣子。其實(shí)是想對(duì)一些納米尺度顆粒排列的形狀進(jìn)行精準(zhǔn)控制。”

2019年，田野承擔(dān)了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目“基于DNA晶體結(jié)構(gòu)的納米材料三維有序組裝體”。在這之前，他已經(jīng)率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用DNA折紙術(shù)設(shè)計(jì)出了一種具有三維空間結(jié)構(gòu)的正八面體DNA基底來構(gòu)建三維的納米粒子團(tuán)簇，納米粒子排放的位點(diǎn)以及納米粒子的種類具有很高的自由選擇性。團(tuán)隊(duì)還利用冷凍電鏡-單粒子分析技術(shù)對(duì)三維DNA框架進(jìn)行重構(gòu)，發(fā)現(xiàn)利用DNA折紙術(shù)設(shè)計(jì)的DNA三維結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的剛性，能夠在溶液中保持其三維形貌，這在軟物質(zhì)材料組裝中是很少見的，也因此激發(fā)了田野對(duì)項(xiàng)目中構(gòu)建DNA晶體結(jié)構(gòu)的思考。

田野還發(fā)現(xiàn)，基于DNA三維框架結(jié)構(gòu)上的功能化位點(diǎn)來進(jìn)一步組裝的三維納米粒子團(tuán)簇中納米粒子的空間位置具有很高的精準(zhǔn)性，通過三維重構(gòu)的方法能得到具有很高分辨率的三維團(tuán)簇結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果都證明，這些組裝在DNA框架模板上的納米粒子在溶液中的三維空間位置是比較固定的，這為項(xiàng)目中設(shè)計(jì)不同結(jié)構(gòu)的DNA框架以及進(jìn)一步組裝納米材料提供了充分的研究積累。

更進(jìn)一步的，團(tuán)隊(duì)利用DNA折紙術(shù)設(shè)計(jì)了DNA多面體框架結(jié)構(gòu)組裝納米粒子，形成大面積的有序三維超晶格體系，并證明了不同的多面體結(jié)構(gòu)能夠根據(jù)其幾何構(gòu)型控制生成的三維超晶格的種類。這是領(lǐng)域內(nèi)第一次通過“設(shè)計(jì)”的主動(dòng)模式來制備不同三維結(jié)構(gòu)的納米超晶格體系。該成果對(duì)于項(xiàng)目中研究構(gòu)建DNA晶體結(jié)構(gòu)、DNA/無機(jī)納米材料、DNA/蛋白質(zhì)等多元有序復(fù)雜體系的構(gòu)建有著指導(dǎo)性的作用。此外，該成果還能夠?yàn)樯钊肜斫夂脱芯烤哂刑厥庑螤畹慕M裝體在溶液中的組裝行為、團(tuán)聚行為以及結(jié)晶行為的機(jī)理提供一種新的手段。

在“基于DNA晶體結(jié)構(gòu)的納米材料三維有序組裝體”項(xiàng)目研究中，田野團(tuán)隊(duì)擬在前期工作的基礎(chǔ)上利用DNA折紙術(shù)設(shè)計(jì)體積更大、“客體”分子攜帶性更強(qiáng)的DNA結(jié)構(gòu)，研究如何利用這些DNA結(jié)構(gòu)之間的組裝制備出DNA晶體結(jié)構(gòu)，從而拋開金屬納米粒子的引導(dǎo)連接作用，避免高密度的金屬納米顆粒遮蓋DNA結(jié)構(gòu)信息的問題。根據(jù)Ned Seeman團(tuán)隊(duì)之前通過簡(jiǎn)單三角形結(jié)構(gòu)制備DNA單晶的經(jīng)驗(yàn)，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)將利用 DNA折紙術(shù)選取和設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)相對(duì)比較剛性的多面體框架結(jié)構(gòu)作為DNA晶體結(jié)構(gòu)的組裝單元。

除了該項(xiàng)目，田野也承擔(dān)和參與了其他一些項(xiàng)目研究來拓展DNA納米技術(shù)的應(yīng)用，尤其在生物醫(yī)藥和精準(zhǔn)醫(yī)療方面，DNA納米技術(shù)的應(yīng)用有著很大的需求。他說道：“化學(xué)走向精準(zhǔn)化是近年提出的重要理念。要說精準(zhǔn)化的話，DNA折紙術(shù)是很好的一門技術(shù)。我們也希望未來在醫(yī)療領(lǐng)域，它可以發(fā)揮更大的作用?！?/p>

在艱難中堅(jiān)持自己的方向

在中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所讀碩士時(shí)，田野師從劉鳴華研究員，主要從事超分子組裝研究。之后，他前往美國(guó)繼續(xù)深造，跟隨Oleg Gang教授學(xué)習(xí)納米顆粒的自組裝技術(shù)。2013年，在機(jī)緣巧合之下，田野認(rèn)識(shí)了哈佛大學(xué)的William Shih教授和正在博士后時(shí)期的柯勇剛教授，他跟隨兩位老師學(xué)習(xí)了DNA折紙術(shù)。

田野坦言：“最初學(xué)習(xí)D N A折紙術(shù)的目的是，想將這門技術(shù)與無機(jī)納米顆粒相結(jié)合，做一些有序的結(jié)構(gòu)搭建研究。”不過，在學(xué)習(xí)過程中，田野對(duì)納米粒子的精準(zhǔn)裝配方面的研究有了一些自己的想法。

隨著DNA納米技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者們通過DNA的引導(dǎo)實(shí)現(xiàn)了納米粒子的三維有序組裝，然而在結(jié)構(gòu)更為任意、尺寸更小的團(tuán)簇裝配方面仍然面臨著一定的困難。盡管通過一定的化學(xué)修飾手段可以獲得表面結(jié)合能力各向異性的“補(bǔ)丁”粒子，但受限于過小的粒徑，簡(jiǎn)單的化學(xué)修飾往往難以在納米粒子表面所需的特定位置安插“補(bǔ)丁”位點(diǎn)，難以控制的“補(bǔ)丁”數(shù)目和張角，也為隨后的多級(jí)次帶來了諸多不確定性。

針對(duì)這些問題，田野及其團(tuán)隊(duì)在配位化合物結(jié)合模式的啟發(fā)下，開發(fā)了一種基于DNA折紙框架的納米粒子“補(bǔ)丁”編碼策略，有助于實(shí)現(xiàn)膠體納米粒子團(tuán)簇的多級(jí)次、多尺度精準(zhǔn)裝配。借助DNA折紙框架外殼賦予納米粒子的不同“價(jià)態(tài)”，即利用核酸框架為納米粒子安插“補(bǔ)丁”，模擬配位化合物的結(jié)合模式進(jìn)一步操縱納米粒子在空間中完成精準(zhǔn)定位。

在這項(xiàng)工作當(dāng)中，田野團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種由DNA自組裝形成的八面體折紙框架。這種利用DNA自身折疊而成的幾何體框架結(jié)構(gòu)在設(shè)計(jì)上具有獨(dú)特的可編輯性，八面體的頂點(diǎn)和內(nèi)腔都可以通過特定的設(shè)計(jì)延伸出具有連接能力的DNA鏈段，只需同樣使用DNA鏈段對(duì)膠體納米粒子進(jìn)行簡(jiǎn)單的化學(xué)修飾，就可以輕松地將納米粒子裝載到八面體框架當(dāng)中。

團(tuán)隊(duì)還借鑒配位化合物的形成方式，通過進(jìn)一步調(diào)控八面體外殼頂點(diǎn)延伸出的DNA單鏈的數(shù)目和空間位置，對(duì)內(nèi)部的納米粒子完成了表面“價(jià)態(tài)”的編碼。這種編碼機(jī)制可以方便地對(duì)納米粒子進(jìn)行“價(jià)鍵”個(gè)數(shù)和位置的更改，即可以對(duì)表面的“補(bǔ)丁”位置和數(shù)目進(jìn)行調(diào)整，且八面體外殼頂點(diǎn)之間的互相連接可以操縱這種經(jīng)過特殊編譯的納米粒子最終實(shí)現(xiàn)特定圖案和結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)裝配。

最初田野提出這些想法時(shí)，周圍的人幾乎都不支持這項(xiàng)研究工作。很多人勸告他，這項(xiàng)工作的研究難度太大，是做不出來的，不要去浪費(fèi)時(shí)間。然而，面對(duì)四面涌來的質(zhì)疑，田野心中那名為“斗志”的火苗卻越燒越旺，他想，“我就是要做出一些別人認(rèn)為做不出來的工作”。盡管每每匯報(bào)研究想法時(shí)的結(jié)果都不盡如人意，但田野一直沒有放棄。終于，2016年，他率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)取得了第一個(gè)研究成果。

該項(xiàng)目研究是在田野回國(guó)時(shí)正式完成的。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同維度上的多種團(tuán)簇結(jié)構(gòu)均能夠按照預(yù)期形成，同時(shí)展現(xiàn)出可觀的裝配精準(zhǔn)性和產(chǎn)率。田野團(tuán)隊(duì)在透射電鏡和掃描電鏡下不僅觀察到了不同結(jié)構(gòu)的組裝產(chǎn)物，更論證了該編碼策略的可靠性。在表征過程當(dāng)中，田野還與上海光源、國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心以及南京大學(xué)亞原子分辨中心的相關(guān)專家展開合作，借助X-射線小角散射、冷凍電鏡以及三維重構(gòu)等多種技術(shù)手段多角度展現(xiàn)了膠體納米粒子在不同結(jié)構(gòu)中的排列方式和真實(shí)狀態(tài)。

這項(xiàng)研究工作不僅在面向結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)構(gòu)建上取得了令人滿意的裝配效果，同時(shí)可以作為一種普適性的機(jī)制在應(yīng)用層面為多種功能性客體物質(zhì)的精確組裝提供可靠的平臺(tái)，并有望在納米光學(xué)元器件和納米診療等領(lǐng)域展現(xiàn)出更大的應(yīng)用前景。項(xiàng)目成果取得以后，又經(jīng)歷了一段漫長(zhǎng)的等待，直到2020年年初，相關(guān)文章才正式發(fā)表。

對(duì)于最初的那些懷疑的聲音，田野也曾問過這些人：“你為什么會(huì)覺得我做不出來？”他得到的答案各式各樣，但田野卻覺得那些答案都不能成為他停下腳步的理由。他說道：“不管別人說什么，我才是投身其中的那個(gè)人，我知道研究能不能行，什么程度能行，所以別人說的那些不行的原因，我覺得都不是原因，都是可以克服的”。

祖國(guó)是出發(fā)點(diǎn)也是歸宿

“科學(xué)沒有國(guó)界，科學(xué)家有祖國(guó)”，中國(guó)歷史上，很多科學(xué)家遠(yuǎn)渡海外就是為了學(xué)成歸來報(bào)效祖國(guó)。如今，這一點(diǎn)在新時(shí)代的青年科研工作者身上仍有體現(xiàn)，這其中也包括田野。他決定回國(guó)時(shí)，受到了全家人的支持，尤其是他的爺爺最為開心。

其實(shí)早在田野出國(guó)時(shí)，爺爺就叮囑過他，“你出國(guó)的目的就是去學(xué)習(xí)好技術(shù)，然后回來為新中國(guó)建設(shè)貢獻(xiàn)力量，這是不用懷疑也不能動(dòng)搖的”。老一輩的愛國(guó)情懷自然而然地傳承到了新一代的田野身上，他有點(diǎn)不好意思地說：“雖然說報(bào)效祖國(guó)聽起來有點(diǎn)太大，但是這確實(shí)是我最初的初心，也是我最終的歸宿?！?img src="https://cimg.fx361.com/images/2020/10/30/qkimageskxzgkxzg202008kxzg20200813-3-l.jpg"/>

2016年，田野已經(jīng)在考慮回國(guó)的事情，偶然之下，他又見到了南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院前任院長(zhǎng)陸延青教授和現(xiàn)任院長(zhǎng)吳迪教授。一番交談之下，田野對(duì)于南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院有了初步的認(rèn)識(shí)，他認(rèn)為該學(xué)院雖然年輕人居多，但是學(xué)院充滿朝氣，而且該學(xué)院在整個(gè)南京大學(xué)里面是少數(shù)以應(yīng)用方向?yàn)橹鞯膶W(xué)院，這些都十分符合他的心意。所以，他回國(guó)之際，只投了一份簡(jiǎn)歷給南京大學(xué)。

選擇南京大學(xué)作為落腳點(diǎn)，還有一個(gè)更為深層的理由，那就是，田野本科畢業(yè)于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，這一選擇的背后其實(shí)還包含著對(duì)母校的情感。回國(guó)后，田野致力于DNA納米技術(shù)在光學(xué)、催化、生物醫(yī)藥等方面的應(yīng)用拓展，其主要研究方向大體分為兩大部分，第一部分是期望通過材料的有序自組裝制備相關(guān)的電子學(xué)、光學(xué)材料與器件；第二部分是期望在有機(jī)晶體和生物大分子晶體的制備上有所突破。至今，田野已經(jīng)在這兩個(gè)研究方向上做出了一系列具有影響力的成果。成果已發(fā)表于Nature Materials、Nature Nanotechnology、Nature Chemistry、Nano Letters、ACS Nano等領(lǐng)域內(nèi)的國(guó)際頂級(jí)雜志。

在談話中，田野還透露道，雖然現(xiàn)在使用DNA納米技術(shù)的學(xué)者很多，但是在其核心上開枝散葉的研究者卻不多。不過中國(guó)有一個(gè)很好的優(yōu)勢(shì)，那就是在該領(lǐng)域的一些頂尖專家喜歡招收中國(guó)學(xué)生，而且其中很多中國(guó)學(xué)者的研究工作做得十分出色。他表示，這些學(xué)者無論是不是在國(guó)內(nèi)其實(shí)都在推動(dòng)中國(guó)在該領(lǐng)域的發(fā)展。

可盡管如此，田野仍非常希望身在國(guó)外的中國(guó)學(xué)者能回國(guó)效力。尤其是2020年年初暴發(fā)“新冠肺炎”以來，他的感觸更加深刻，他說道：“無論什么時(shí)候，我們都要自立自強(qiáng)。中國(guó)雖然正在日益強(qiáng)大，但它需要更大的力量來實(shí)現(xiàn)騰飛，科研工作者們責(zé)無旁貸。我個(gè)人看來，學(xué)成歸來為祖國(guó)做貢獻(xiàn)比什么都重要?！?/p>

人才培養(yǎng)立足于寓教于樂

1985年出生的田野無論是在科研領(lǐng)域，還是在三尺講臺(tái)上，都是“年輕”的代表。如果不認(rèn)識(shí)他，看他與學(xué)生們走在一起，是很難分辨出他其實(shí)是一位老師的。這不僅因?yàn)樗贻p的面貌，還因?yàn)樗麤]有架子。他像一個(gè)朋友一樣，和學(xué)生一起打打籃球，開一些玩笑，談一些心事，用一種“陪伴”的方式融入學(xué)生當(dāng)中。

在國(guó)外求學(xué)時(shí)，田野的導(dǎo)師會(huì)召集大家在一種輕松愉快的氛圍下進(jìn)行頭腦風(fēng)暴和知識(shí)輸出。受這種教育模式的影響，田野在自己培養(yǎng)學(xué)生時(shí)，也十分注重興趣的培養(yǎng)。他總跟學(xué)生們強(qiáng)調(diào)，想要做好一件事就要學(xué)著享受做這件事的過程，只有你享受這項(xiàng)工作，你才能有動(dòng)力一直堅(jiān)持下去。

“科研工作是一件極需要主動(dòng)性的工作，它需要你主動(dòng)思考問題、發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，甚至主動(dòng)與他人進(jìn)行交流與合作，這樣才能做出好的成果。而這一切其實(shí)都是建立在興趣的基礎(chǔ)上。”田野并不是一位“嚴(yán)師”，他會(huì)盡力為學(xué)生們創(chuàng)造一個(gè)輕松、愉快的學(xué)習(xí)環(huán)境，在學(xué)業(yè)上也不會(huì)責(zé)罵學(xué)生。不過這并不代表他對(duì)學(xué)生的“包容”沒有底線，他表示：“如果規(guī)定9點(diǎn)要來實(shí)驗(yàn)室的話，他們晃蕩到10點(diǎn)半才來，這可不被允許。在研究工作的一些方面我可以不設(shè)限，但是該有的規(guī)矩還是要有的?！?/p>

在交流過程中，田野還提到了他帶領(lǐng)的第一位學(xué)生，語氣里滿是驕傲和欣慰?；貒?guó)第一年，田野并沒有學(xué)生指標(biāo)，然而巧合的是，他通過“撿漏”獲得了自己教師生涯的第一位學(xué)生。目前，這位學(xué)生已經(jīng)成長(zhǎng)為團(tuán)隊(duì)內(nèi)研究能力和科研成績(jī)最為出色的成員之一。除此之外，田野還與其他老師聯(lián)合培養(yǎng)了多位優(yōu)秀的學(xué)生。

交談至尾聲時(shí)談及未來的規(guī)劃，田野表示其工作重點(diǎn)仍會(huì)放在DNA納米技術(shù)的應(yīng)用拓展上。不過，他也坦言，DNA納米技術(shù)要真正實(shí)現(xiàn)落地還有一段漫長(zhǎng)的路要走，雖然現(xiàn)在他和團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在為技術(shù)轉(zhuǎn)化做準(zhǔn)備，但這只是萬里長(zhǎng)征的一小步。

專家簡(jiǎn)介

田野，南京大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師；江蘇省雙創(chuàng)人才；國(guó)家高層次人才項(xiàng)目入選者；曾先后于美國(guó)哥倫比亞大學(xué)、布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作；現(xiàn)就職于南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院材料科學(xué)與工程系、南京大學(xué)化學(xué)與生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院雙聘PI；同時(shí)擔(dān)任南京大學(xué)生命分析化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以及江蘇省功能材料設(shè)計(jì)原理與應(yīng)用技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員。其主要研究方向包括DNA折紙術(shù)的可控組裝與應(yīng)用；基于DNA核酸材料的新型光學(xué)，電子學(xué)材料與器件；形貌與組分微觀可控的光催化，電催化，光電催化體系；基于核酸體系的體內(nèi)體外疾病診斷與腫瘤靶向治療；基于物理或化學(xué)沉積法的功能材料制備及相關(guān)電學(xué)/電池性能研究；基于DNA折紙術(shù)的原子制造，特定力學(xué)/光學(xué)/磁學(xué)/電子學(xué)等功能材料的定制等。迄今為止，共發(fā)表SCI論文20余篇，論文發(fā)表在Nature Materials，Nature Nanotechnology，Nature Chemistry，Nano Letters，ACS Nano等國(guó)際頂級(jí)雜志，在領(lǐng)域內(nèi)產(chǎn)生了很大的學(xué)術(shù)影響，相關(guān)研究被國(guó)內(nèi)外科學(xué)媒體撰文報(bào)道或采訪多達(dá)30余次。