枸櫞酸咖啡因用于早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良防治效果

謝維維 陳潤瑩

1 北京亞運村美中宜和婦兒醫(yī)院，北京市 100100； 2 陜西省安康市中醫(yī)醫(yī)院兒科

近些年來，隨著國家對于生育政策的調(diào)整，高危產(chǎn)婦數(shù)量明顯增加，早產(chǎn)兒的發(fā)生率也在逐年升高，與此同時，圍產(chǎn)救治技術(shù)不斷提高，胎齡小與出生體重低的早產(chǎn)兒存活率也逐漸提高[1]。支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia,BPD)為早產(chǎn)兒常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，可影響患兒多個器官功能，為早產(chǎn)兒病死的高危影響因素，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的預(yù)后[2-3]。目前已有相關(guān)的研究表明，咖啡因不僅能夠有效治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，還可減少支氣管肺發(fā)育不良、動脈導(dǎo)管未閉以及低氧血癥的發(fā)生，同時還具有一定的神經(jīng)系統(tǒng)保護作用[4-5]。本文使用枸櫞酸咖啡因預(yù)防早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生，闡述枸櫞酸咖啡因的用藥價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2014年1月—2018年12月90例早產(chǎn)兒，隨機分為觀察組與對照組，每組45例。對照組男24例，女21例；胎齡32～35周，平均胎齡(33.95±1.03)周；出生體質(zhì)量1 524～2 385g，平均體質(zhì)量(1 912.76±52.77)g；頭圍29～34cm，平均頭圍(31.58±0.56)cm；身長41～52cm，平均身長(46.27±1.13)cm。觀察組包括男23例，女22例；胎齡32～35周，平均胎齡(33.92±0.93)周；出生體質(zhì)量1 530～2 397g，平均體質(zhì)量(1 918.54±51.30)g；頭圍29～35cm，平均頭圍(31.47±0.45)cm；身長40～53cm，平均身長(46.21±1.01)cm。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡≤37周、體質(zhì)量≤1 500g早產(chǎn)兒；(2)單胎分娩；(3)無感染性疾病或血液系統(tǒng)疾?。?4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重先天畸形，包括復(fù)雜先心病、消化系統(tǒng)畸形、呼吸系統(tǒng)畸形、神經(jīng)系統(tǒng)畸形等；(2)低血糖、嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血、壞死性腸炎等疾病患兒；(3)一級親屬中存在哮喘史；(4)呼吸窘迫綜合征等呼吸系統(tǒng)疾病患兒；(5)臨床資料不全。

1.3 方法 對照組給予常規(guī)早產(chǎn)兒對癥處理，包括保暖、吸氧、抗感染等，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上于出生后的 72h內(nèi)給予靜脈注射枸櫞酸咖啡因(廠家：意大利Alfa Wassermann SpA，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20130109)，首次給藥劑量為20mg/kg，維持劑量為10mg/kg，1次/d，當(dāng)糾正胎齡至36周時停止用藥。

1.4 觀察指標(biāo) (1)BPD發(fā)病情況：參照《實用兒科學(xué)》中BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：出生后28d仍需用氧；根據(jù)糾正胎齡至36 周時吸入氧濃度(FiO2)水平分為：①輕度：未用氧；②中度：FiO2<30%；③ 重度：FiO2≥30%。不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，即為BPD未發(fā)生。(2)血清指標(biāo)：治療前后取患兒外周靜脈血3ml，3 000r/min轉(zhuǎn)速在離心機中離心，收集血清，酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與胰島素樣生長因子-1(IGF-1) 的含量。(3)體格指標(biāo)與出院時間比較：比較兩組患兒出生時以及出生后30d體格指標(biāo)包括體質(zhì)量、頭圍、身長差異，比較兩組患兒出院時間差異。(4)不良反應(yīng)：比較兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組BPD發(fā)病情況比較 觀察組BPD總發(fā)生率26.67%，低于對照組的48.89%(χ2=4.736，P=0.030<0.05)。見表1。

表1 兩組BPD發(fā)病情況比較

2.2 兩組血清指標(biāo)比較 治療前兩組血清VEGF、 IGF-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組VEGF水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)；治療后兩組IGF-1水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清指標(biāo)比較

2.3 兩組體格指標(biāo)與住院時間比較 兩組治療前與治療后體格指標(biāo)體質(zhì)量、頭圍、身長比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組住院時間短于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組體格指標(biāo)與住院時間比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.108,P=0.748>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

BPD為嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生活質(zhì)量的疾病類型之一，患兒常出現(xiàn)肺功能異常、運動受限、肺動脈高壓、感染易感性增加、喘息癥狀等，一些慢性肺部表現(xiàn)甚至可以持續(xù)至成年期[7-8]。

枸櫞酸咖啡因是甲基黃嘌呤類藥物的一種，其大部分作用歸因于拮抗腺苷受體，并在接近于獲得適應(yīng)證療效濃度時達(dá)到效果?？Х纫蜃鳛橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)刺激藥物，可有效刺激呼吸中樞、提高機體對血CO2升高的敏感性、提高機體對血CO2升高的反應(yīng)、增加每分通氣量、減輕膈肌疲勞、增強骨骼肌張力、增加代謝率、增加耗氧量。枸櫞酸咖啡因不僅能夠快速、持續(xù)增加膈肌活動，同時影響患兒潮氣量以及呼吸末肺容量，其作用機制與氨茶堿類似，但呼吸興奮作用更強，有效血藥濃度范圍更廣?？Х纫蚩捎行Ы档屯庵芑瘜W(xué)感受器二氧化碳閾值，增加其敏感性，當(dāng)機體二氧化碳分壓仍處于低水平狀態(tài)時，對呼吸產(chǎn)生刺激作用，降低BPD發(fā)生的可能性。枸櫞酸咖啡因可減輕肺部炎癥損傷，改善肺組織結(jié)構(gòu)，減輕氧化應(yīng)激損傷，改善肺功能。枸櫞酸咖啡因具有呼吸中樞興奮作用，被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，可通過非特異性阻斷腺苷受體，影響多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、谷氨酸、乙酰膽堿及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，刺激患兒延髓呼吸中心，提高膈肌功能，改善通氣模式，減少呼吸暫停，減少呼吸抑制的發(fā)生[9]。

本文通過對本院出生的胎齡<37周，出生體質(zhì)量<1 500g的早產(chǎn)兒進行分析，觀察組在患兒早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因，觀察組BPD總發(fā)生率低于對照組，孫亞偉等[10]研究表明出生后72h內(nèi)應(yīng)用枸櫞酸咖啡因不僅可以降低早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生率，還能有效降低早產(chǎn)兒死亡率，在一定程度上降低BPD發(fā)生率，與本文中結(jié)果一致，說明枸櫞酸咖啡因的應(yīng)用對BDP預(yù)防的有效性。枸櫞酸咖啡因刺激患兒延髓呼吸中樞，改善呼吸功能，增強化學(xué)感受器對于CO2的敏感性，加快護理頻率，增強膈肌收縮力，改善氧合狀態(tài)，從而降低BPD發(fā)生率。對比兩組患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，用藥安全性較高。

VEGF 為肺組織發(fā)育關(guān)鍵因子，屬于血小板衍生生長因子，可有效促進血管內(nèi)皮的增殖、調(diào)節(jié)血管結(jié)構(gòu)功能、加速血管的生成，具有調(diào)節(jié)肺血管發(fā)育、修復(fù)肺組織損傷的作用。IGF-1屬于胰島素類多肽物質(zhì)，可促進人體代謝和組織生長，其合成依賴于氧濃度。本文結(jié)果顯示，觀察組治療后VEGF水平低于對照組，提示枸櫞酸咖啡因可有效改善缺氧狀態(tài)，抑制VEGF的過度表達(dá)，保護心血管功能；觀察組治療后IGF-1水平低于對照組，這可能是因為枸櫞酸咖啡因具有改善肺功能的作用，患兒肺功能恢復(fù)，體內(nèi)缺氧情況好轉(zhuǎn)，對IGF-1基因表達(dá)的抑制作用減弱，使得血清 IGF-1水平明顯升高。

綜上所述， 枸櫞酸咖啡因可降低早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，有效調(diào)節(jié)肺發(fā)育相關(guān)血清指標(biāo)的含量，效果顯著，安全性高。