老年2型糖尿病中醫(yī)臨床用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘

詹會霞，樸勝華

(1.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080； 2.廣東藥科大學(xué)中醫(yī)藥研究院，廣東 廣州 510006； 3.廣東省代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究中心，廣東 廣州 510006； 4.廣東省代謝性疾病中醫(yī)藥防治重點實驗室，廣東 廣州 510006 )

老年2 型糖尿病(elderly type 2 diabetes mellitus，type 2 diabetes mellitus in older people )是指60歲以后發(fā)生或60歲以前發(fā)病而延續(xù)到60歲以后的糖尿病。國家統(tǒng)計局2018 年公布的數(shù)據(jù)顯示，2017 年我國老年(≥60 歲)人口為2.4 億，其中20%以上是糖尿病患者，45%以上的老年人處于糖尿病前期狀態(tài)[1-3]。老年糖尿病患者的知曉率、診斷率低，已確診為糖尿病的老年患者達標(biāo)率也較低，且容易發(fā)生低血糖[1]。中醫(yī)藥因其整體調(diào)節(jié)作用，在治療糖尿病方面具有一定的優(yōu)勢與特色，尤其是在改善患者臨床癥狀和提高其生活質(zhì)量方面具有不可替代的作用。因此本研究擬對中醫(yī)藥治療老年2 型糖尿病的臨床用藥規(guī)律進行數(shù)據(jù)挖掘，探索其組方配伍規(guī)律，為臨床治療及中成藥的研發(fā)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普、萬方3個數(shù)據(jù)庫，以“老年2型糖尿病”為關(guān)鍵詞，檢索近30年來收錄的中醫(yī)治療老年2型糖尿病的文獻，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的40篇。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻中有證型名稱和完整方藥者；排除標(biāo)準(zhǔn)：老年2型糖尿病伴有并發(fā)癥的文章、綜述性文章、證型名稱和方藥不完整的文章不予錄用。

1.3 中藥規(guī)范及分類

整理方劑的組成及其加減的藥物并予以統(tǒng)計；對文獻中系同一味中藥但是采用了不同的名稱者、中藥的功能分類，均參照高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)(第九版)》[4]和《中華人民共和國藥典》[5]所載標(biāo)準(zhǔn)整理。

藥物名稱規(guī)范：藥物炮制方法未標(biāo)明者，均按照生者錄入。

為防止藥物頻次降低，影響藥物關(guān)聯(lián)性的計算，將北沙參、炒白術(shù)、制半夏、炙鱉甲、杜仲炭等分別統(tǒng)計為沙參、白術(shù)、半夏、鱉甲、杜仲等。仙靈脾統(tǒng)一為淫羊藿；墨旱蓮統(tǒng)一為旱蓮草；衛(wèi)矛統(tǒng)一為鬼箭羽；制軍、制大黃、熟大黃統(tǒng)一為大黃。

1.4 數(shù)據(jù)分析

利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(V2.5)，對所錄入的治療老年2型糖尿病的 40首方劑進行處方分析，該軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所楊洪軍研究員提供。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及隨時間分布情況

經(jīng)檢索及篩選，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻共有44篇，通過對不同發(fā)表時間的文獻數(shù)量進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，以2000 年為分界，在此之前文獻較少，僅占總文獻量的5%，甚至有5年沒有相關(guān)論文發(fā)表；雖然2000年后發(fā)表的論文數(shù)量激增，但總的文獻仍顯不足，說明對老年2型糖尿病的中醫(yī)臨床治療和研究還需要加強(見圖1)。

1614121086420文獻數(shù)量/篇1989-19901991-19941995-19992000-20052006-20102011-20152016-2018

2.2 基于功效、性味、歸經(jīng)的老年2型糖尿病治療藥物分析結(jié)果

納入文獻中共涉及40個處方，86味中藥，依據(jù)藥物的功效對其歸類，共有17類藥物，其中使用頻次在5%以上的分別為是補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、收澀藥，具體見表1。對前兩類進行再次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，補虛藥以補氣藥、補陰藥為主；清熱藥以清熱瀉火、清熱燥濕、清熱涼血為主，具體見表2。使用頻次在5以上的藥物有24味，使用頻次排在前5位的分別是黃芪、丹參、山藥、黃連、天花粉，具體見表3。對其藥性和藥味統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，老年2型糖尿病用藥主要是寒性、溫性、平性藥物，較少用到大熱之品，此三性藥物占到了全部用藥的91.25%；藥味以甘味為最，其次是苦、辛味藥，此3味藥物占到了全部用藥的88.06%，其他藥味則使用偏少(見表4)。藥物歸經(jīng)統(tǒng)計表明，以歸脾經(jīng)者為最多，其他依次為腎肺肝三經(jīng)，共占全部用藥的63.46%(見表5)。

表1 藥物功效歸類排序Table 1 Classification and ranking of drug efficacy

表2 對補虛藥及清熱藥再次歸類排序Table 2 Reclassification and ranking of tonic drugs and heat-clearing drugs

表3 藥物使用頻次排序(頻次在5以上)Table 3 Order of drug use frequency (frequency above 5)

表4 藥性、藥味排序Table 4 Sort of medicinal properties and taste

表5 藥物歸經(jīng)排序Table 5 Sort of drug meridian tropism

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的用藥規(guī)律分析結(jié)果

關(guān)聯(lián)規(guī)則可以幫助決策者分析歷史數(shù)據(jù)以及當(dāng)前數(shù)據(jù)的特征和規(guī)律，找出數(shù)據(jù)庫中隱藏的關(guān)聯(lián)網(wǎng)。以某藥或組合至少在10首方劑中出現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)定支持度個數(shù)為“10”；以A藥出現(xiàn)時B藥出現(xiàn)的概率為90%，設(shè)置置信度為“0.9”，得到常用藥對及組合23對，核心藥物為黃芪、丹參、山藥、天花粉、黃連等8味，頻次最高的藥對為丹參-黃芪，出現(xiàn)的頻次是17(見表6)。在上述所得常用藥對及組合基礎(chǔ)上進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，所得置信度≥0.9的藥物組合共9條(見表7)，藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果見圖2。

2.4 基于改進互信息法的老年2型糖尿病中藥關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

方劑是由若干個藥物按照君臣佐使組成的組合，藥物與藥物之間必然存在一定的關(guān)聯(lián)性，即為相關(guān)度?；诟倪M的互信息法，一種藥物與另一種藥物之間的這種關(guān)聯(lián)可以進行定量描述。由于中藥配伍除了存在相需、相使、相殺和相惡之外，還存在“十八反”和“十九畏”，因此多個處方中藥物之間存在正相關(guān)與負(fù)相關(guān)。懲罰度即是一個為了減少負(fù)面數(shù)據(jù)干擾的參數(shù)，目的是將藥物之間的負(fù)相關(guān)排除[6]。本研究根據(jù)不同參數(shù)提取的數(shù)據(jù)，結(jié)合樣本數(shù)和經(jīng)驗判斷，設(shè)置“相關(guān)度”為10，“懲罰度”為5。經(jīng)聚類挖掘，獲得藥物之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.033 4的藥物組合進行列表分析(見表 8)。

表6 治療老年2型糖尿病的藥對組合模式

表7 中藥用藥模式關(guān)聯(lián)性Table 7 Correlation of TCM medication mode

知母天花粉山藥黃芪葛根丹參生地黃黃連

2.5 基于熵聚類的組方規(guī)律分析結(jié)果

復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的原理是把方劑數(shù)據(jù)庫當(dāng)作一個由單味藥物組成的復(fù)雜系統(tǒng)，每味中藥作為構(gòu)成系統(tǒng)的變量，在這個方劑數(shù)據(jù)庫中發(fā)揮的作用不同。利用改進關(guān)聯(lián)度系數(shù)法，能夠?qū)λ幬镩g的關(guān)系進行定性、定量描述；利用基于“親友團”的熵聚類算法，能夠挖掘出方劑中潛在的核心藥對，并迅速關(guān)聯(lián)關(guān)系密切的藥物不同類別，再結(jié)合已提取的核心藥對，最終采用無監(jiān)督的熵聚類挖掘出潛在的新處方[7]?；诟倪M的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，根據(jù)處方數(shù)量并結(jié)合不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為10、懲罰度為 5，以改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度。基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出17味藥構(gòu)成的核心組合14組，節(jié)選結(jié)果見表9，核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)見圖3；得到7個新處方(見表10，圖4)。

表8 處方中關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.033 4的藥對

表9 層次聚類分析核心組合Table 9 Core combination of hierarchical cluster analysis

表10 組合新方Table 10 Combined new prescription

天花粉山藥知母葛根黃芪黃連五味子澤瀉白術(shù)牡丹皮山茱萸肉蓯蓉雞內(nèi)金茯苓

西洋參黃連白術(shù)黃芪五味子澤瀉肉蓯蓉山茱萸雞內(nèi)金天花粉生地黃葛根知母牡丹皮茯苓山藥麥冬

3 討論

老年2型糖尿病的病因病機復(fù)雜，有氣血陰津虧虛、胃熱熾盛、經(jīng)絡(luò)瘀阻、濕熱蘊結(jié)等。本研究顯示：①臨床上治療老年2型糖尿病常用的藥物有補虛藥(黃芪)、清熱藥(黃連、天花粉)、活血化瘀藥(丹參)、利水滲濕藥等，其中補虛藥又以補氣藥和補陰藥為主，恰能反映老年2型糖尿病氣虛血瘀兼夾濕熱的特征；②根據(jù)藥性、藥味統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，甘溫、苦寒為治療老年2型糖尿病藥物的主要特性，其代表性藥物如黃芪、黃連；③結(jié)合用藥歸屬經(jīng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，脾經(jīng)為主要歸經(jīng)經(jīng)絡(luò)，其次為腎、肺、肝經(jīng)。脾為后天之本，腎為先天之本，隨著老年人臟腑虛衰，脾腎陽氣日益衰減[8]，臟腑的功能活動和氣血的運行無以溫煦和推動，血脈遲緩故又有瘀血形成。《素問·陰陽別論》說：“二陽結(jié)謂之消”,《幼幼集成·消渴證治》說:“脾火動而消中，中消于脾，移熱于胃，喜多食，食無足時，小便色黃，名曰中消?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的糖尿病，其臨床表現(xiàn)與中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的消渴病基本一致。由此可以推斷，消渴病的發(fā)生與脾胃密切相關(guān)?，F(xiàn)代人飲食習(xí)慣、生活方式的變化導(dǎo)致人體長期攝入過多的高能量食物，但消耗的能量卻明顯減少， 因此肥胖人漸多， 濕熱為患易見， 濕熱致消已成為當(dāng)前消渴病十分突出的病機特點。肥滿為痰濕之外象，若先天肥盛之人，嗜酒好肉食，本來就先天陽虛濕重，加之后天過食肥甘厚膩，會損傷脾胃。脾主運化，若脾失健運，水濕不能轉(zhuǎn)化輸布，聚而為患，導(dǎo)致痰濕蘊結(jié)，日久化熱而成濕熱之證。葉天士云：“陰盛之體，脾濕亦不少，濕阻氣分，郁而化熱?！币灿幸蚬ぷ魃畹膲毫υ鰪?，致使情志不暢，日久可致肝氣郁滯，肝郁乘脾，脾失健運，從而導(dǎo)致水濕內(nèi)生，日久郁而化熱，濕熱互結(jié)為患而成濕熱之證。因此，在糖尿病本身氣陰兩虛病機的基礎(chǔ)上[9]，老年2型糖尿病病機為氣陰兩虛兼夾血瘀、濕熱，臟腑主要涉及肝、脾、腎。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律，得出13個常用藥對。常用藥物組合常常發(fā)生相須、相使作用。其中黃芪和丹參是所有組方中出現(xiàn)頻率最高的藥對。丹參[10]具有活血化瘀、涼血除煩的功效，丹參善行血而不峻猛，藥性平和又可祛瘀生新，有“一味丹參飲，勝似四物湯”之稱，其養(yǎng)血之義主要在于以通為補；丹參性寒，又可治瘀熱，入心經(jīng)，兼清熱除煩，一藥而多效。黃芪可補氣健脾，治療脾虛水濕失運之水濕內(nèi)停；黃芪有補氣升陽的作用，可促進津液疏布，治脾虛不能布津之消渴；黃芪補氣以生血，又有補血之功，可治療氣血兩虛諸證，又可補氣以行血，臨床也常用于血脈瘀滯之證。黃芪與丹參合用，黃芪補氣以助丹參行血，健脾利濕以助丹參化瘀祛濁，二藥合用，補瀉兼施，以通為補，寓補于消，共奏補氣行血、活血化瘀之效，在復(fù)方中常作為佐使藥使用，亦有作為君臣藥使用。中藥的臨床應(yīng)用是獨行則勢弱，佐使則有功，故分析處方常用藥對特點是揭示方劑用藥規(guī)律的重要方式。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析結(jié)果顯示，治療糖尿病常用的藥物核心組合共 14 組，挖掘出的候選新處方7 個。涉及到的核心藥物主要為黃芪、黃連、西洋參、白術(shù)、山藥、葛根、牡丹皮、天花粉、知母、麥冬、生地黃、雞內(nèi)金、五味子、山茱萸、澤瀉、茯苓、肉蓯蓉?？v觀此核心處方：方中黃芪主入脾肺，行補中益肺而奏潤肺健脾之效；黃連味苦寒，主熱氣，可清熱燥濕，其在治療消渴病中的應(yīng)用自古皆有；山藥既可補脾肺腎之氣又可養(yǎng)脾肺腎之陰，為治療消渴之要藥[11]；白術(shù)、茯苓既可健脾又可化濕，常用于治療濕熱蘊脾型糖尿病[12]；葛根可清熱生津止渴[13]；地黃可清熱生津養(yǎng)陰；天花粉善清肺胃積熱、生津止渴以治內(nèi)熱消渴[14]；麥冬善養(yǎng)肺胃二陰，配伍山茱萸滋補肝腎二陰[15]；丹皮可清熱涼血活血化瘀[16]。這些新處方的發(fā)現(xiàn)不僅佐證了治療糖尿病時清熱與活血并重( 新方 2，3) ，益氣與養(yǎng)陰共用( 新方5，7) ，也提示了益氣養(yǎng)陰、清熱活血同施是近年來糖尿病用藥的一大趨勢 ( 新方 6) 。這一治法既符合中醫(yī)傳統(tǒng)理論，又有一定的藥理學(xué)依據(jù)，顯示出中藥配伍標(biāo)本同治的作用及科學(xué)內(nèi)涵。由此，上述新處方可以為研發(fā)具有針對老年2型糖尿病患者臨床特點的中藥新藥提供理論依據(jù)和候選方藥。

然而數(shù)據(jù)挖掘方法亦有其局限性，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析研究得到的組方規(guī)則、核心組合和新處方等用藥規(guī)律還需進一步臨床驗證，需結(jié)合中醫(yī)藥理論與實踐綜合分析、評價。目前關(guān)于老年2型糖尿病的臨床研究較少，由于其復(fù)雜性及合并癥較多，證候方面的研究更少。今后應(yīng)加強對老年2型糖尿病的證候分布特點的研究，并進一步開發(fā)出針對其證候特點的有效方藥。