MR750 3.0T DWI ADC值與直腸癌患者臨床病理分級及術(shù)后復(fù)發(fā)和吻合口炎性纖維化關(guān)系

郭達，楊陳, 周倩, 周記宇， 敬宗林

直腸癌是臨床常見消化系統(tǒng)腫瘤，早、中期患者預(yù)后較好，5年生存率高達80%，但早、中期缺乏明顯、典型臨床癥狀，故而臨床上容易被忽視，且具有較高侵襲性和轉(zhuǎn)移性致一旦確診即已進入晚期，錯過最佳治療時期，增加治療難度[1]。研究顯示晚期患者的無瘤生存時間低于38個月，接受放化療、手術(shù)治療等綜合療法后3年生存率低于65%，因此早期診斷、分期、治療對于改善預(yù)后、降低死亡率至關(guān)重要[2-4]。研究發(fā)現(xiàn)磁共振擴散加權(quán)成像(DWI)表觀擴散系數(shù)(ADC)值與乳腺癌、肝癌病理分級存在相關(guān)性，其中ADC值可作為術(shù)前評價及療效評估影像學(xué)量化指標(biāo)，在臨床中具有良好應(yīng)用價值，但目前對于ADC大小與病理分級相關(guān)性研究并未得到一致結(jié)論[3]。術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是影響預(yù)后主要因素，盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶可指導(dǎo)醫(yī)師及時開展針對性治療，而常用的影像學(xué)檢查技術(shù)難以區(qū)分術(shù)后局部復(fù)發(fā)以及吻合口炎性纖維化[4]。MR擴散加權(quán)成像可有效反映直腸腫瘤細胞生物學(xué)行為以及診斷直腸癌患者局部復(fù)發(fā)，但對于不同ADC值與局部復(fù)發(fā)關(guān)系并未見文獻探討，因此本文將通過實例進一步探討ADC值與直腸癌患者臨床病理分級及術(shù)后復(fù)發(fā)和吻合口炎性纖維化關(guān)系。

材料與方法

1.基本資料

回顧性分析2016年1月至2018年10月經(jīng)手術(shù)病理證實596例結(jié)直腸癌患者資料，均接受直腸癌根治術(shù)治療，排除影像資料不全(306例)，未及時治療、復(fù)查(40例)，圖像腸道運動偽影(54例)，最終共96例納入研究，其中男60例，女36例，年齡34～70歲，平均(51.34±7.46)歲。直腸癌患者納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)檢測確診為直腸癌，均行直腸癌根治術(shù)治療；②所有患者MRI檢查前均未經(jīng)過手術(shù)治療、放化療及免疫治療等；③病例資料完整，MRI圖像清晰，依從研究方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、腎、肝等重要臟器功能障礙；②家族性結(jié)直腸腺瘤性息肉病，潰瘍性直腸炎、炎性腸病如克羅恩?。孩鄞嬖谄渌l(fā)性惡性腫瘤，或者腫瘤轉(zhuǎn)移者。所有患者及家屬均簽署知情同意書，本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)。

2.分組

臨床病理分級分組：由兩名高年資病理科醫(yī)師共同參照WHO 2010版標(biāo)準(zhǔn)將直腸癌患者分為高分化、中分化、低分化級[6]。

術(shù)后吻合口局部復(fù)發(fā)組(復(fù)發(fā)組)：原病灶經(jīng)根治術(shù)后完全消失，治療結(jié)束后至少6個月再行MRI復(fù)查顯示術(shù)區(qū)吻合口明顯增厚，有腫物灶且經(jīng)腸鏡病理學(xué)確診復(fù)發(fā)。納入96例患者中共有40例復(fù)發(fā)。

吻合口纖維化組(纖維化組)納入標(biāo)準(zhǔn)：原病灶經(jīng)根治術(shù)后完全消失，治療結(jié)束后至少12個月經(jīng)病理活檢證實為纖維化，再行MRI復(fù)查顯示腫物形成，但未見腫塊行程及腸壁增厚[7]。納入96例患者中共有56例纖維化。

3.檢查方法

所有患者均隨訪2年，采用門診復(fù)查、電話隨訪等形式進行，且術(shù)后每3個月需開展盆腹腔B超、胸片復(fù)查，在根治術(shù)結(jié)束后≥6個月和≥12個月分別行MRI平掃、增強及DWI檢查，均采用GE Discovery MR750 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，檢查前無放化療及其他盆腔手術(shù)史。

受試者檢測前約8h服用清腸藥，采用GE Discovery MR750 3.0T超導(dǎo)型MRI掃描儀進行檢查，選取8通道相控陣線圈。首先通過冠狀面確定腫瘤位置后垂直腫瘤腸管行斷面T1WI掃描，設(shè)置掃描層厚為3.5 mm、層間隔為0.2 mm，TR為600 ms，TE為MinFull，通過矢狀面確定腫瘤位置平行腫瘤腸管行冠狀面T2WI掃描，層厚為3.5 mm、層間隔為0.3 mm，TR為4000 ms，TE為85 ms。最后行DWI掃描，軸面掃描，采用脂肪抑制以及自動勻場，掃描參數(shù)與常規(guī)軸面一致，b值為800 s/mm2。

表1 不同病理分期患者ADC值比較

表2 術(shù)后復(fù)發(fā)和纖維化患者ADC值比較

由兩名經(jīng)驗豐富主治醫(yī)師在不知病理結(jié)果情況下獨立分析圖像，若意見不一致則需開展科室討論進行決定。選擇感興趣區(qū)(ROI)測量方法：采用醫(yī)學(xué)影像存檔與聯(lián)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)取圖像，傳送至ADW4.6工作站進行處理，參照直腸指診、腸鏡檢查結(jié)果以盆腔常規(guī)T1WI、T2WI、增強掃描作為參考，觀察b為800 s/mm2時DWI圖像上直腸腫瘤信號，盡量避開囊變壞死區(qū)、偽影以及血管，采用手動方式進行測繪，測繪范圍0.4～0.5 cm2，盡可能選擇病變區(qū)域不同部位實性層面并采用多次測量，多次測量結(jié)果中最小值則為最小ADC值，多次測量結(jié)果均值則為平均ADC值。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1.不同病理分期患者的ADC值(表1)

三組患者最小ADC值差異顯著，其中最小ADC值隨著分化程度的增加明顯增加(P<0.05)，高、中分化組的平均ADC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但均明顯高于低分化組(P<0.05)。術(shù)前低、中、高分化直腸癌MRI表現(xiàn)以及組織病理學(xué)圖如圖1～3。

2.術(shù)后復(fù)發(fā)和纖維化患者的ADC值(表2)

復(fù)發(fā)組患者平均ADC值、最小ADC值明顯<纖維化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后復(fù)發(fā)、炎性纖維化MRI表現(xiàn)以及組織病理學(xué)圖如圖4、5。

3.ADC值與腫瘤病理分期相關(guān)性

采用Spearman法分析顯示最小ADC值與腫瘤病理分期存在負相關(guān)性(rs=-0.528,P<0.05)。以0.799×10-3mm2/s為閾值，最小ADC值診斷低分化直腸癌敏感度、特異度分別為70.4%、68.0%，ROC曲線下面積為0.707(95%CI：0.596～0.817)，見圖6a。以0.875×10-3mm2/s為閾值，最小ADC值診斷高分化直腸癌敏感度、特異度分別為71.0%、75.4%，ROC曲線下面積為0.778(95%CI：0.672～0.884)，見圖6b。

ROC曲線確定術(shù)后局部復(fù)發(fā)/纖維化的最小ADC值閾值為0.814×10-3mm2/s，最小ADC值診斷術(shù)后復(fù)發(fā)的的敏感度、特異度分別為85.7%、80.0%，ROC曲線下面積為0.853(95%CI：0.771～0.935)；平均ADC值閾值為0.867×10-3mm2/s，平均ADC值診斷術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感度、特異度分別為91.1%、75.0%，ROC曲線下面積為0.795(95%CI：0.680～0.910)，見圖6c。最小ADC值診斷術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積明顯高于平均ADC值(P<0.05)。

討 論

3.0T MRI具有良好軟組織分辨率，通過獲取病癥部位冠狀、矢狀面圖像而清晰顯示直腸癌影像學(xué)特征，根據(jù)腫瘤組織、正常組織信號差別可有效評估腫瘤侵犯深度、腫瘤邊界等[8]。腫瘤細胞生長、增殖旺盛，細胞間組織結(jié)構(gòu)緊密及腫瘤組織間液壓力升高，使得自由水分子擴散運動受限，故而DWI呈擴散受限高信號，ADC值存在降低趨勢[9]。Woo等[10]認為直腸癌病理分級主要取決于細胞結(jié)構(gòu)差異性和異型性，DWI更多是反映細胞密度增加結(jié)構(gòu)異型性對水分子運動影響，細胞分化異型性可導(dǎo)致胞漿內(nèi)核質(zhì)比增加，而DWI難以反映此時大分子蛋白增多對胞內(nèi)水分子運動程度影響，同時血流灌注、ROI選擇、微循環(huán)等均可影響水分子運動，干擾ADC值，ADC值甚至可能不降反升。而本次研究發(fā)現(xiàn)平均高、中分化組平均ADC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但均明顯高于低分化組，與王錚等[11]研究相近。分析認為直腸癌術(shù)前病理分級差別主要取決于細胞異型性，術(shù)前低分級患者細胞增殖相對活躍，數(shù)目增多，異型性增大，故而腫瘤處自由水分子運動空間壓縮而導(dǎo)致擴散受限，ADC值處于低水平。Spearman法分析顯示平均ADC值與腫瘤病理分期無顯著相關(guān)性，表明需慎重考慮采用平均ADC值評估腫瘤病理分期。直腸癌腸壁供血血管是由外膜或者漿膜向黏膜面走向，其中腫瘤組織黏膜層容易壞死，而黏膜層與腸腔連通，導(dǎo)致壞死部分可能在腸腔脫落，故而殘留腫瘤實體質(zhì)地均勻，平均ADC值反映是整個腫瘤擴散特性。ADC值大小與腫瘤細胞密度切關(guān)聯(lián)，其中平均ADC值是最疏松區(qū)、最密集區(qū)的平均值，同時測量時可能受到壞死區(qū)、未能完全避開液化等因素干擾，導(dǎo)致不能反應(yīng)真實增殖情況、密集程度[12]，故而平均ADC值區(qū)分腫瘤細胞病理學(xué)分級存在局限性。本次研究顯示不同病理分級患者(高、中、低分化)最小ADC值差異顯著，其中最小ADC值隨著分化程度增加明顯增加(P<0.05)，且通過Spearman法分析顯示最小ADC值與腫瘤病理分期存在負相關(guān)性(rs=-0.528,P<0.05)，表明直腸癌患者最小ADC值可用于評估術(shù)前腫瘤病理分級。DWI被廣泛應(yīng)用于評估直腸癌分級,但研究方法各不相同，ROI測量有包括腫瘤強化部分、非強化部分，或者包括壞死組織和不包括壞死組織如壞死組織包括在ROI之內(nèi)，可導(dǎo)致平均ADC值，高低級別腫瘤數(shù)據(jù)出現(xiàn)重疊。直腸癌組織存在不均質(zhì)性即腫瘤內(nèi)部細胞疏密程度不一，同一病灶存在不同分化程度，錯誤活檢部位可能導(dǎo)致級別低估。只有腫瘤分布最密集區(qū)域或者最高腫瘤分級部分可更準(zhǔn)確反映腫瘤病理學(xué)分級、生物學(xué)行為，而最小ADC值正是反映腫瘤病灶細胞分布最密集、增殖最活躍區(qū)域，故而最小ADC值可準(zhǔn)確評估術(shù)前直腸癌病理分級[13-14]。小腫瘤或者腫瘤邊緣層面容易受到容積效應(yīng)的影響，從而出現(xiàn)極端值，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)假陽性，因此在測量腫瘤ADC值時需術(shù)后吻合口纖維化是局部炎癥反應(yīng)長期作用結(jié)果，毛細血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞異常增生，同時伴隨局部組織水腫充血等病理變化，MRI增強掃描時手術(shù)部位吻合口呈“富血供”表現(xiàn)，干擾局部復(fù)發(fā)灶判斷[15]。本次研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組患者平均ADC值、最小ADC值明顯<纖維化組(P<0.05)，表明采用ADC可進行區(qū)分。Lambregts等[16]認為吻合口炎性纖維化的局部炎性反應(yīng)使得細胞水腫，細胞外的間隙擴大，導(dǎo)致細胞間隙自由水增加，自由水?dāng)U散運動空間增大，故而DWI信號減低，ADC值相應(yīng)升高。DWI檢查可在分子水平評估直腸癌根治術(shù)后吻合口局部新發(fā)腫瘤細胞增殖情況，細胞數(shù)量增多，密度增加，增殖旺盛腫瘤細胞大量合成分泌所需大分子蛋白，導(dǎo)致對水吸附作用增加，細胞內(nèi)部水分子運動受限，故而呈現(xiàn)擴散受限表現(xiàn)。局部復(fù)發(fā)灶腫瘤細胞快速增殖，細胞結(jié)構(gòu)變化(核質(zhì)比例增大、胞漿內(nèi)大分子物質(zhì)增多)等，細胞密度增加，細胞外間隙減小，故而水分子擴散運動受限，DWI信號升高，ADC值相應(yīng)降低。同時經(jīng)過ROC曲線分析顯示最小ADC值診斷吻合口炎性纖維化、局部病灶復(fù)發(fā)曲線下線面積顯著高于平均ADC值，且最小ADC值診斷敏感度、特異度均高于80%，表明最小ADC值有較高診斷效能。DWI-MR可直觀顯示直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)病變，更好區(qū)分復(fù)發(fā)腫瘤、炎性病變?nèi)缰蹦c壁和腸糞一般為低信號，而直腸癌復(fù)發(fā)部位因腫瘤擴散受限而表現(xiàn)為高信號，以及更容易發(fā)現(xiàn)吻合口、腸壁等部位小病變，同時準(zhǔn)確測量病變部位ADC值，準(zhǔn)確判斷病變性質(zhì)，具有較高臨床價值。

圖1 低分化直腸癌。a)ADC圖像呈稍低信號，平均ADC值0.820×10-3mm2/s; 最小ADC值0.712×10-3mm2/s；b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈高信號； c) 細胞大小不一，排列松散，呈明顯異型性，胞漿濃染，見核分裂相(HE×200)。 圖2 中分化直腸癌。a) ADC圖像呈低信號，平均ADC值0.936×10-3mm2/s; 最小ADC值0.832×10-3mm2/s；b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈高信號； c) 見腺管形成，核漿比增高，細胞異型性增多(HE×200)。 圖3 高分化直腸癌。a) ADC圖像呈低信號，平均ADC值1.036×10-3mm2/s; 最小ADC值0.962×10-3mm2/s； b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈高信號； c) 細胞排列較為規(guī)整，異型性明顯減少，核分裂像不明確(HE×200)。

圖4 術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)。a) 吻合口管壁明顯不規(guī)則增厚，ADC圖像呈低信號； b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈明顯強化表現(xiàn)，提示腫瘤復(fù)發(fā)，平均ADC值0.821×10-3mm2/s；最小ADC值0.663×10-3mm2/s；c) 直腸潰瘍型中分化管狀腺癌(腫瘤大小4.5×3.0cm)，癌組織浸潤腸壁全層，未突破外膜，見脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯，腸系膜淋巴結(jié)見癌組織轉(zhuǎn)移(HE×200)。 圖5 術(shù)后炎性纖維化。a) ADC圖像呈低信號； b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈明顯強化表現(xiàn)，提示腫瘤纖維化，平均ADC值1.022×10-3mm2/s；最小ADC值0.983×10-3mm2/s； c) 腸壁纖維化伴玻璃樣變性，盆壁纖維組織活檢病理提示明顯纖維化(HE×200)。

圖6 最小ADC值診斷低分化直腸癌的ROC曲線。 圖7 最小ADC值診斷高分化直腸癌的ROC曲線。圖8 ADC值診斷直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)/纖維化的ROC曲線。

本次研究存在一定程度局限性，首先納入樣本量相對較少，其次中低分化、中高分化腫瘤不均質(zhì)性病例以低分化級別納入研究，進行DWI 掃描時僅選擇b值為800s/mm2，b值優(yōu)化選擇仍有欠缺，今后可選擇多b值或者選擇高b值DWI序列，從而縮小血流灌注對ADC值影響。

總之，直腸癌DWI腫瘤最小ADC值有助于術(shù)前預(yù)判病理分期以及術(shù)后診斷吻合口局部復(fù)發(fā)、炎性纖維化，可作為結(jié)直腸癌診斷、預(yù)后參考指標(biāo)。