肝內(nèi)膽管癌微血管侵犯術(shù)前影像學(xué)診斷

周萌，周洋，張純慧，鄭桐森

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是繼原發(fā)性肝癌后第二大肝臟惡性腫瘤[1,2]。發(fā)病隱匿，惡性程度高，患者就診時多已達中晚期無法行根治性手術(shù)治療，加之臨床上缺乏有效腫瘤篩查及診斷性腫瘤標志物，故導(dǎo)致ICC患者診療較困難，預(yù)后極差，5年生存率低于10%[3]。

據(jù)腫瘤形態(tài)學(xué)特征，ICC又分為團塊型(IMCC)、管周浸潤型、管內(nèi)生長型。IMCC占比大約是60%，是最常見肝內(nèi)膽管癌[4]。本研究主要研究團塊型肝內(nèi)膽管癌(IMCC)。早期研究發(fā)現(xiàn)血管侵犯與腫瘤患者不良預(yù)后和總生存期有關(guān)[5]。血管侵犯根據(jù)侵犯血管大小和分布可分為大血管侵犯和微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)。術(shù)前可通過影像學(xué)檢測大血管侵犯，但是MVI只能通過術(shù)后病理檢測。文獻報道原發(fā)性肝癌術(shù)前增強磁共振某些影像特征可預(yù)測微血管侵犯[6]。本研究旨在分析術(shù)前肝內(nèi)膽管癌MVI核磁征象從而進一步指導(dǎo)臨床醫(yī)生對外科手術(shù)治療方案或術(shù)后治療方案選擇。

圖1 研究選擇標準和排除標準

材料與方法

1.臨床資料

搜集2014年12月-2019年6月行外科手術(shù)92例肝內(nèi)膽管癌患者。納入標準(圖1):①病理證實肝內(nèi)膽管癌且病理報告信息全面；②術(shù)前未行任何抗腫瘤治療如化療、放療、化療栓塞術(shù)等；③術(shù)前患者病例資料完整；④術(shù)前1個月內(nèi)行Gd-EOB-DTPA-MR檢查且影像圖片可進一步分析；⑤術(shù)前無其他部位轉(zhuǎn)移；⑥團塊型肝內(nèi)膽管癌且僅有1個病灶；⑦手術(shù)切緣陰性，腫瘤為外科手術(shù)完全切除；⑧腫瘤大小≥10 mm。最終搜集7例符合標準ICC患者，8例病理證實存在微血管侵犯。其中，47例患者男31例，女16例，年齡43～77(58.7±8.1)歲。MVI陽性組男4例、女4例，年齡54～77(62.0±9.8)歲；甲胎蛋白(AFP)>25 μg/L 2例，Ca19-9>40 μg/L 4例，CEA>5 μg/L 2例； 5例患者有吸煙史；3例患者有飲酒史；4例患者有乙肝病史，2例患者有肝硬化病史。 MVI陰性男27例、女12例，年齡44～74(58.0±7.7)歲；甲胎蛋白(AFP)>25 μg/L 7例，Ca19-9>40 μg/L 17例，CEA>5 μg/L 7例；23例患者有吸煙史，11例患者有飲酒史；16例患者有乙肝病史，13例患者有肝硬化病史；并分別分析搜集兩組患者生化指標，分析患者肝臟功能和病理特征，MVI陽性組3例存在大血管侵犯；4例病灶周圍有衛(wèi)星結(jié)節(jié)。MVI陰性組5例存在大血管侵犯；5例病灶周圍有衛(wèi)星結(jié)節(jié)。兩組患者臨床和病理特征如表1。

2.方法

統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS軟件(v.22.0;SPSS,Chicago,IL)處理數(shù)據(jù)，用Fisher檢驗來分析分類變量，如性別、肝臟背景、吸煙飲酒史、大血管侵犯、微衛(wèi)星結(jié)節(jié)及影像特征等。用U檢驗來分析連續(xù)性變量如年齡、臟生化指標、瘤標志物大小等，P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義；Logistic方法用來分析這些指標與MVI發(fā)生關(guān)系，單因素與多變量Logistic分析，計算比值比(Odds ratios ORs)和95%的置信區(qū)間(confidence intervals CIs)，P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

影像學(xué)方法:患者影像圖均由3.0T-全身-MR 影像系統(tǒng)(Philips Full Digital Magnetic Resonance Ingenia 3.0T MRI)掃描獲得，系統(tǒng)配備正交數(shù)字化體線圈和增強三維(3D)渦輪場回波序列掃描系統(tǒng)。從肝臟頂部到下邊緣掃描，厚度設(shè)定為4 mm。所有增強MRI影像圖像由PACS系統(tǒng)(Pathspeed,GE Medical Systems Integrated Imaging Solutions,Mt.Prospect,IL,USA)行圖像處理及分析，該系統(tǒng)可在每種情況下適當(dāng)調(diào)整最佳窗口設(shè)置，具有高診斷準確性以及發(fā)現(xiàn)病變能力從而提高診斷準確性。最后，由2位影像科專家(具有10年以上肝臟核磁閱片經(jīng)驗且對這些患者臨床和病理信息不知情)分別對47例患者影像圖進行分析。

病理學(xué)方法：病理切片由2名病理科醫(yī)師(均有10年工作經(jīng)驗)獨立分析，診斷依據(jù)《中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)》對微血管侵犯病理診斷標準。

結(jié) 果

1.單因素分析MVI陽性和MVI陰性患者臨床病理特征

本研究最終確診MVI陽性8例，陰性39例，MVI陽性率17.0%。MVI陽性組腫瘤周圍衛(wèi)星結(jié)節(jié)發(fā)生與MVI陰性組比較存在差異(P<0.05)，連續(xù)性變量年齡(F=1.195，P=0.337)無統(tǒng)計學(xué)意義。其余特征比較無顯著差異(P>0.05，表2)。

2.單因素分析MVI陽性和MVI陰性患者影像特征

表1 該項研究臨床和病理特征

單因素Logistic分析結(jié)果顯示腫瘤周圍淋巴結(jié)腫大與肝內(nèi)膽管癌患者MVI發(fā)生有關(guān)系(P<0.05)，連續(xù)性變量腫瘤大小(F=0.593，P=0.881)無統(tǒng)計學(xué)意義。其余特征均顯示無關(guān)(P>0.05，表3，圖2、3)。

討 論

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是肝內(nèi)膽道系統(tǒng)最常見惡性腫瘤，是肝臟第二大惡性腫瘤[7]。大部分ICC患者早期臨床表現(xiàn)不明顯，ICC缺乏特異性腫瘤標記物，臨床上消化道腫瘤標志物如CA19-9、CEA雖然有助于增加ICC診斷效益，但其在胰腺癌、結(jié)直腸癌等其他消化道腫瘤往往也升高，使得早期篩查ICC變得困難。

表2 患者臨床和病理特征比較

表3 患者影像特征比較

目前，外科手術(shù)病灶根治性切除是ICC是最重要治療手段，R0根治性切除術(shù)后5年RFS可達45.7%。但是，出現(xiàn)明顯黃疸或腹痛等臨床癥狀時往往伴隨其他部位轉(zhuǎn)移，疾病已進入晚期狀態(tài)，只有大約20%～40%患者可行外科手術(shù)治療[8]。肝內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，術(shù)后遠期生存也不理想，5年生存率23.6%～35%[9]，R0切除術(shù)后生存率58%[10]。最年大量研究表明微血管侵犯是影響術(shù)后肝內(nèi)膽管癌預(yù)后一個重要因素，術(shù)后病理證實存在MVI患者，往往需要在R0切除后行術(shù)后輔助化療[11]。因此，本課題組大膽推測若是術(shù)前通過影像檢查預(yù)測ICC患者MVI，進一步選擇最佳外科手術(shù)方式，盡量將微轉(zhuǎn)移灶完整切除或許可延長MVI陽性患者術(shù)后總生存期(OS)和無疾病生存期(PFS)，減少復(fù)發(fā)率。爭取在術(shù)前就能通過影像檢測來判斷ICC患者是否存在MVI顯得尤為重要。

本研究顯示腫瘤周圍衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤周圍淋巴結(jié)腫大與MVI陰性組比較存在差異(P<0.05)，其余特征比較無顯著差異(P>0.05)。

圖2 女，53歲，肝內(nèi)膽管癌患者，病理確診該患者存在微血管侵犯。a) 增強MRI示病灶周圍有增大淋巴結(jié)(箭)； b) 顯微鏡(蘇木精-伊紅染色,×40)示微血管侵犯征象。 圖3 男，47歲，肝內(nèi)膽管癌患者，病理確診該患者存在微血管侵犯。a) 增強MRI示病灶周圍微衛(wèi)星結(jié)節(jié)(箭)； b) 顯微鏡(蘇木精-伊紅染色,×40)示該微血管侵犯征象。

本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍衛(wèi)星結(jié)節(jié)發(fā)生、腫瘤周圍淋巴結(jié)腫大與肝內(nèi)膽管癌患者MVI發(fā)生有關(guān)系，其中腫瘤周圍淋巴結(jié)腫大可作為ICC患者發(fā)生MVI獨立預(yù)測因子。美國麻省總醫(yī)院(MGH)和哈佛醫(yī)學(xué)院研究發(fā)現(xiàn)小鼠模型癌細胞在體內(nèi)擴散通常到達第一個部位就是淋巴結(jié)，而且轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)癌細胞能夠通過入侵淋巴結(jié)血管而逃逸到血液中發(fā)生血管侵犯，從而導(dǎo)致在身體其他部位產(chǎn)生轉(zhuǎn)移瘤[12]。Spolverato[12]已經(jīng)確認區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與微血管侵犯風(fēng)險增加獨立相關(guān)。Javier[13]認為淋巴管在Glisson鞘內(nèi)伴有門靜脈，肝動脈或膽管，并在肝門處聚集在12～15個獨立淋巴管中。這樣，當(dāng)發(fā)生轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，它通常伴隨著血管侵犯。但是，由于血管侵犯不易檢測，因此常表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大。因此，這些繼往研究和證據(jù)也恰好和本研究結(jié)果相符。

被大多數(shù)影像專家認可診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移標準中MRI確定轉(zhuǎn)移性LN在短軸直徑>8～10 mm時準確性更高[13]。本課題組據(jù)recist 1.1標準，繼往認為淋巴結(jié)短徑>10 mm且淋巴結(jié)內(nèi)部密度改變，邊緣清晰淋巴結(jié)視為腫大淋巴結(jié)。因此，本課題組將磁共振圖像中淋巴結(jié)短徑>10 mm視為淋巴結(jié)腫大。