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    原發(fā)性睪丸彌漫性大b細胞淋巴瘤鼻部轉移1例報告

    2021-09-10 01:24:28黃麗麗李梅君
    錦州醫(yī)科大學報 2021年1期

    黃麗麗 李梅君

    【摘要】原發(fā)性睪丸淋巴瘤(PTL)是一種少見的淋巴瘤亞群,預后差且無法治愈。最常見的是彌漫性大b細胞淋巴瘤。在較晚期,PTL有擴散到全身結外部位的傾向,如對側睪丸和中樞神經系統(tǒng);然而,鼻部復發(fā)是相當罕見的。在此,我們提出一例以前未見過的鼻部復發(fā)的PTL病例。

    【關鍵詞】睪丸淋巴瘤;大B細胞淋巴瘤;鼻部轉移

    【中圖分類號】R733 ?【文獻標識碼】A ? 【文章編號】2026-5328(2021)01-019-04

    PTL占原發(fā)性睪丸淋巴瘤的80-98%,約占所有非霍奇金淋巴瘤的1%。它最常見于50-60歲的>老年人。PTL患者的無進展生存期(PFS)為49個月,中位OS為96個月,5年獨占生存期為60.2%。然而,血睪丸屏障和遠處復發(fā)阻礙了許多有效的治療方式。因此,原發(fā)性睪丸淋巴瘤仍被認為預后不良,無法治愈。睪丸的NHL可能與結外參與有關。

    1.個案報告

    患者報告右睪丸增大2個多月,10天前疼痛加重;他于2019年5月13日住院。確診右側睪丸有一個5.3*3.3*3.5 cm的陰囊腫塊。該腫塊被懷疑為惡性睪丸腫瘤。病人接受睪丸切除術并切除腫塊。病理活檢結果與GCB型彌漫性大b細胞淋巴瘤一致。免疫組化顯示腫瘤為CD3-、CD10+、CD20+、CD56-、GRB-、Pax5 +、BCL2 +,Ki67 +約占80%(圖1-2)。建議評估BCL2、BCL6和MYC基因重排,以確定腫塊是雙重或三重打擊淋巴瘤。但患者拒絕接受進一步檢查,并轉到我院接受進一步治療。右頭、臉麻木腫脹疼痛3個月,病情加重,視力模糊偏斜1個月。患者接受了頭部磁共振成像(MRI)和增強CT掃描。前者顯示淋巴瘤沒有中樞神經系統(tǒng)受累的證據(jù)。雙側上頜竇、篩竇、蝶竇炎癥;右下鼻甲肥大;鼻中隔輕度偏曲。后者提示鼻竇炎,左側耳咽管和下鼻甲肥大。隨后,患者在耳鼻喉科接受電子內窺鏡檢查,結果顯示在鼻竇前部有一個非光滑的腫瘤(血供豐富),并延伸至右鼻腔后端及鼻中隔后端。侵入鼻咽尖后壁及左鼻腔后端(圖3)。病理分析顯示(右下鼻甲)彌漫性大b細胞淋巴瘤。免疫組化提示CK(上皮細胞+)、CyclinD1(-)、BCL-6(約70%+),MUM1(約50%+),CD30(-), Ki-67(約80%),CD3(少數(shù)細胞+),CD20(擴散+),pax-5(擴散+),BCL-2(+),CD21(-),CD10(約50%+)、CD23(-)、CD5(少數(shù)細胞+)、EBV(-)(圖4)。超聲檢查示雙側腹股溝、腋窩、頸部淋巴結腫大。乳酸脫氫酶水平為131iu /L。他接受了7個周期的R-CHOP化療和4次鞘內注射。經過2期化療,患者臨床癥狀略有改善,無不良副作用,但頭部和面部左側開始出現(xiàn)麻木疼痛,腹股溝淋巴結未縮小,腋窩和頸部淋巴結明顯減少?;颊呓?個療程治療后,左側頭面部仍有麻木腫脹,腹股溝、腋窩、頸部淋巴結明顯增大??紤]到治療無效或病情進展,患者靜脈注射高劑量MTX 5 g/m2,聯(lián)合化療利妥昔單抗。在治療期間,他的轉氨酶2比正常水平高出1倍。在完成兩次鞘內注射2個月后,患者出現(xiàn)左上眼瞼下垂,只留下間隙,明顯腰痛。整個身體都處于惡病質的狀態(tài)。體格檢查發(fā)現(xiàn)左眼有瞳孔不等長及反射遲緩。眼眶及顱腦CT檢查未見明顯異常,眼底檢查示雙眼玻璃體混濁。腰椎MRI增強掃描顯示部分腰椎間盤T2W1信號減弱,腰椎間盤3-4椎間盤向后延伸超過椎體后緣。注射GD-DTPA后,雙側神經根區(qū)和馬尾神經明顯增強,未排除淋巴瘤脊髓播散(圖5-6)。由于考慮到患者的經濟狀況,未進行正電子發(fā)射斷層攝影(PET)/CT、腰椎穿刺、FISH等基因檢測。雖然沒有進行徹底的系統(tǒng)評估,但臨床癥狀表明復發(fā)。因為神經系統(tǒng)快速退化和對側睪丸受累。根據(jù)預防中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤復發(fā)指南,給予高劑量甲氨蝶呤鞘內化療(5mg/m2)。然而,沒有進行預防性陰囊照射。大劑量甲氨蝶呤兩個周期治療均未取得療效,且患者的身體耐力也使其無法再進行周期治療。因此,我們將治療方案改為R2-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春斯堿、來那度胺、潑尼松)和R2-CHOPE(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春斯堿、來那度胺、潑尼松、依托泊苷)聯(lián)合2輪鞘內注射治療。在7個周期的R-CHOP和4次鞘內注射甲氨蝶呤后,隨訪的腰椎MRI顯示疾病進展。最后一次隨訪于2020年6月20日。

    2.討論

    我們報告了一例晚期PTL的鼻部受累,在接受包括R-CHOP和鞘內注射在內的治療后仍處于疾病的晚期。PTL涉及鼻腔是非常罕見的,從來沒有報道過。本例患者鼻部癥狀不嚴重,主要表現(xiàn)為鼻塞。入院時上述癥狀加重,面部麻木。隨后的內窺鏡檢查發(fā)現(xiàn)了一個不光滑的腫瘤,并且根據(jù)先前的睪丸淋巴瘤病史做出了鼻腔淋巴瘤的病理診斷。然后,病人接受了包括R-CHOP在內的6個周期的全身化療。在最后兩個R-CHOP周期中,他還接受了每月兩次鞘內甲氨蝶呤(IT-MTX)的中樞神經系統(tǒng)預防。但病情進展,患者表現(xiàn)為左上眼瞼下垂,視力模糊,雙下肢行走困難,腰背明顯疼痛。腰椎MRI增強掃描顯示,注射GD-DTPA后腰段和馬尾神經雙側神經根區(qū)明顯增強,不排除淋巴瘤脊髓播散。為進一步改善預后,我們給予患者1周期R2-CHOPE聯(lián)合2次鞘內治療,但患者仍有下腰痛伴下肢疼痛。患者繼續(xù)使用ibrutinib和PD-1治療,效果仍然較差。

    PTL是一種極為罕見的疾病,在所有原發(fā)性睪丸淋巴瘤中占80-98%,在所有非霍奇金淋巴瘤中占1%。它是一種罕見但侵襲性結外淋巴瘤,盡管最初完全緩解(CR),但因累及中樞神經系統(tǒng)和對側睪丸而復發(fā)的風險很高。目前還沒有預防PTL中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的標準治療方法,但結合睪丸切除術、全身化療、中樞神經系統(tǒng)預防和對側睪丸局部放療或手術治療已取得較好的療效。睪丸切除術不僅可以用于病理診斷。同時也消除了由血睪丸屏障產生的化療潛在障礙。R-CHOP化療被認為在穿透血腦屏障和達到CNS的治療濃度方面無效。Mannisto S等發(fā)現(xiàn),免疫化療并沒有降低中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的風險,這也與其他研究的結果一致,盡管與RICOVER-60試驗的結果相矛盾。除R-CHOP外,符合條件的患者通常通過靜脈或鞘內(it)甲氨蝶呤(MTX)或阿糖胞苷(cytarabine)進行中樞神經系統(tǒng)預防,可以更好地控制全身疾病和改善預后。Mannisto S還指出靜脈注射優(yōu)于鞘內化療,特別是在老年患者。HD-MTX通常對原發(fā)性和繼發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤有效;然而,這是決定中樞神經系統(tǒng)浸潤是否對MTX敏感的關鍵。對于MTX敏感的患者,推薦使用HD-MTX,隨后采用噻替派或卡莫司汀為基礎的調整方案和自體造血干細胞移植。其他通過血腦屏障的藥物,如大劑量阿糖胞苷或異環(huán)磷酰胺,已與HD-MTX聯(lián)合使用,并顯示出令人鼓舞的療效。另外,Tokiya等人證明,預防性RT確實是I/II期PTL患者的必要治療措施。指南還表明,陰囊RT應給予25-30Gy,難治性疾病的初級治療應給予30-55Gy。它還建議對大多數(shù)非霍奇金淋巴瘤亞型的未受累淋巴結不需要放療。然而,中樞神經系統(tǒng)預防和放射治療的作用仍不清楚。一項前瞻性研究是必要的,以提高我們對該腫瘤生物學的理解,并修訂目前的治療。例如,IELSG-10 II期試驗表明,聯(lián)合6個周期的R-CHOP-21、鞘內MTX和對側睪丸照射治療I-IIE期疾病的好結果(5年PFS和OS分別為74%和85%),RT消除了對側睪丸的復發(fā)。目前,最令人興奮的研究是CAR-T細胞治療。出于安全原因,CAR-T產品只在沒有中樞神經系統(tǒng)參與的血液腫瘤中推廣,之前的兩種或更多的治療方法都沒有成功。最近,Abramson等人使用CAR-T療法成功治療了1例CNS累及的難治性淋巴瘤,但沒有嚴重的CRES。Matthew Frigault等回顧性總結了CD19 CAR-T細胞單中心試驗治療繼發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的結果。這項研究表明,靜脈注射tisagenlecleucel可能對中樞神經系統(tǒng)轉移的有效。注射后28天評價CAR-T在中樞神經系統(tǒng)的療效動態(tài)變化與在外周神經系統(tǒng)的療效相似。更重要的是,本研究提示中樞神經系統(tǒng)參與并不是嚴重中樞神經系統(tǒng)毒性的危險因素。Ping N等人通過CAR-T治療成功治療了1例中樞神經系統(tǒng)受累和高東部腫瘤合作組(ECOG)評分的難治性PTL患者,沒有嚴重毒性。綜上所述,CAR-T治療已廣泛應用于R/R BALL和B細胞淋巴瘤,但不適用于CNS淋巴瘤或高ECOG評分的患者。對于CNS腫瘤負荷低的患者,CAR-T治療并不是絕對禁忌癥,但前提是及時、適當?shù)闹委?。在未來,CNS淋巴瘤侵襲患者也可以納入CAR-T臨床試驗,并可能受益于CAR-T治療。但是,這一假說還需要更廣泛的臨床試驗來證實。

    在分子生物學預后方面,Schmitz等總結了DLBCL中EZB、BN2、N1、MCD等分子簇的關鍵特征。瑞金醫(yī)院574例DLBCL患者,通過指標篩選,篩選出72個基因進行分子分類。分子分型法將基因分為兩類,一類是判斷哪些患者容易復發(fā)的預后基因,另一類是判斷哪些靶向藥物適合患者的治療相關基因。例如,EZB和BN2在PFS和OS上優(yōu)于MCD和N1。Chapuy等人還總結了DLBCL中C0- C5分子團簇的關鍵特征,C0占主導的GEP剖面為NA;C1、C5屬于ABC型,臨床預后良好;C3、C4屬于GCB型,預后不良;C2均屬于。這種分子分型方法不僅操作相對簡單,而且對患者的經濟負擔也不重。隨著對DLBCL認識的不斷深入,DLBCL的分子分類也進一步細化。

    在我們之前的理解中,頑固性復發(fā)性淋巴瘤可以通過二線或三線藥物治療,最終有一天可以治愈。然而,SCHOLAR-1的研究推翻了這一觀點。我們總結了該患者治療失敗的原因。首先,患者被發(fā)現(xiàn)處于晚期,而相關的遺傳信息無法獲得。其次,患者沒有接受對側睪丸的化療,而是對中樞神經系統(tǒng)進行預防性治療。最后,對原發(fā)性睪丸淋巴瘤的前瞻性臨床試驗很少,大多數(shù)治療都是回顧性研究。因此我們推薦CAR-T細胞治療或臨床試驗。由于它的稀有和侵襲性。需要進行更多的前瞻性試驗,以確定治療晚期PTL的新策略。

    3.結論

    在7次R-CHOP注射和4次鞘內甲氨蝶呤注射后,患者的病情仍有進展。隨著CAR-T治療的引入,PTL完全緩解和長期生存的報道也越來越多。因此,PTL的復發(fā)和轉移也有望成為討論的話題。考慮到PTL合并鼻部轉移的病例少且既往預后不良,進一步的回顧性和前瞻性研究是有必要的,以更好地描述PTL患者鼻部復發(fā)的治療。

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    【作者簡介】黃麗麗(1991.12),女,漢族,江西省南昌人,碩士研究生學歷,錦州醫(yī)科大學血液內科住院醫(yī)師,主要研究方向:淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤。

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