沙庫巴曲纈沙坦的研究進(jìn)展

榮榮，陳小靜，郭俊，李桂芳，孫明裕，趙家鑫，張世陽

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)老年醫(yī)學(xué)科，合肥 230001]

慢性心力衰竭的治療早已從強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物治療模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療以及必要的非藥物的器械治療。β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)[或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)]及在此基礎(chǔ)上的醛固酮受體拮抗劑被稱為慢性心力衰竭的“金三角”治療。沙庫巴曲纈沙坦由于具有腦啡肽酶阻斷及腎素-血管緊張素系統(tǒng)雙重抑制作用成為抗心力衰竭藥物研究的熱點，PARADIGMHF(Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial)研究顯示了沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比可進(jìn)一步降低心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險。2016年，歐洲心臟病學(xué)會(ESC)和美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心力衰竭學(xué)會(ACC/AHA/HFSA)均同時做出了新型治療藥物的重要更新。ESC推薦慢性心力衰竭經(jīng)上述“金三角”治療仍有癥狀，可將ACEI替換為血管緊張素腦啡肽酶抑制劑(ARNI)沙庫巴曲纈沙坦，而ACC/AHA/HFSA指南對該藥物的使用更為積極，建議將ARNI與ACEI、ARB同樣列為慢性心力衰竭藥物治療的Ⅰ類推薦。本文將重點闡述沙庫巴曲纈沙坦這一新型抗心力衰竭藥物的研究進(jìn)展，包括安全性評價、抗心力衰竭治療的應(yīng)用、抗心力衰竭以外的收益以及未來的研究方向。

1 沙庫巴曲纈沙坦與抗心力衰竭治療

1.1 沙庫巴曲纈沙坦的抗心力衰竭機(jī)制 沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物纈沙坦以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物。腦啡肽酶抑制主要增強(qiáng)利鈉肽的作用，使得血管舒張，并產(chǎn)生利尿和利鈉的作用，同時又抑制了心肌細(xì)胞的增殖和心肌肥大。腦啡肽酶的底物除了利鈉肽，還包括血管緊張素Ⅱ、緩激肽、P物質(zhì)、內(nèi)皮素-1、腎上腺髓質(zhì)素等其他活性肽，血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1同樣經(jīng)腦啡肽酶代謝，故腦啡肽酶抑制劑兼有促血管收縮的生理作用，僅抑制腦啡肽酶可能由于血管緊張素Ⅱ水平升高可能抵消了利鈉肽系統(tǒng)的有益作用，單獨腦啡肽酶抑制劑很難在降壓及抗心力衰竭方面發(fā)揮有效作用。沙庫巴曲纈沙坦作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶，通過纈沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ型受體，總體結(jié)局為血管舒張、血壓下降、利鈉利尿、交感神經(jīng)活性受抑制、醛固酮分泌減少、抗心肌纖維化、抗心肌肥厚等，進(jìn)而起到抗心力衰竭作用。

1.2 沙庫巴曲纈沙坦和PARADIGM-HF研究 PARADIGM-HF試驗研究結(jié)果于2014年發(fā)表《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，并在2014年ESC年會上公布研究結(jié)果。PARADIGM-HF 試驗是隨機(jī)雙盲平行對照研究，旨在比較沙庫巴曲纈沙坦與依那普利對射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)患者的療效。該研究的納入對象是年齡大于18歲的紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ—Ⅳ級的HFrEF(射血分?jǐn)?shù)≤40%)的患者，癥狀性低血壓、收縮壓<100 mm Hg或估算腎小球濾過率(eGFR)<30 mL·min-1·1.73 m-2體表面積的患者均排除在外。研究主要終點為心血管死亡或首次心力衰竭住院的復(fù)合終點。最終納入8 399例研究對象，沙庫巴曲纈沙坦組4 187例，依那普利組4 212例。隨訪27個月后，沙庫巴曲纈沙坦的全因死亡、心血管死亡及心力衰竭住院風(fēng)險顯著低于依那普利，心力衰竭癥狀和體力受限改善高于依那普利，故而研究被提前終止。無論心血管死亡是心力衰竭惡化所致還是猝死所致，也無論入組前是否安裝了ICD，都能看到心血管死亡的明顯減少[1]。

1.3 沙庫巴曲纈沙坦的應(yīng)用 這一嶄新藥物的應(yīng)用尚在初始階段。來自德國的一項來自10家醫(yī)院的研究調(diào)查了427名服用沙庫巴曲纈沙坦患者的臨床特征[2]。這一人群中ACEI或ARB的使用率較PARADIGM-HF研究人群低，醛固酮受體拮抗劑使用比例較PARADIGM-HF研究人群高，β受體阻滯劑的使用情況相似。該調(diào)查顯示在德國選擇沙庫巴曲纈沙坦的患者病情更為復(fù)雜嚴(yán)重，心功能分級Ⅲ—Ⅳ的患者比例更多，53.8% 的患者置入了ICD，25.8%接受了心臟同步化治療，而這一比例在PARADIGM-HF研究分別僅有15%和5%，該調(diào)查顯示選擇沙庫巴曲纈沙坦的患者心功能更差。另一方面，來自波蘭的一項小樣本的研究[3]，調(diào)查了服用ACEI/ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑癥狀仍未緩解的心功能分級Ⅰ—Ⅲ的病情相對較輕的門診心力衰竭患者，89.2%患者沙庫巴曲纈沙坦的起始劑量為推薦最低劑量(50 mg、1天2次，隨訪治療3個月后，心功能得到明顯改善。最近一項來自美國的包括200名患者的回顧性研究的真實數(shù)據(jù)顯示[4]，使用沙庫巴曲纈沙坦的心力衰竭患者多有共存疾病，治療4個月有17%的患者達(dá)到200 mg、1天2次的目標(biāo)劑量，虛弱及氣短的癥狀在治療后有明顯改善。

PARADIGM-HF研究對于急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代償期住院患者并沒有涉及。正在進(jìn)行TRANSITION研究彌補(bǔ)了這方面的數(shù)據(jù)空白，并在2018年8月的ESC年會上公布了研究結(jié)果。TRANSITION研究涵蓋了新發(fā)HFrEF患者及未使用ACEI/ARB患者，半數(shù)NYHA心功能分級Ⅱ—IV級的HFrEF患者在急性失代償心力衰竭穩(wěn)定期使用沙庫巴曲纈沙坦在10周內(nèi)達(dá)到了推薦的200 mg目標(biāo)劑量，出院前起始沙庫巴曲纈沙坦治療與出院后起始治療出現(xiàn)不良事件比例相似，提供了急性失代償期心力衰竭住院患者早期使用沙庫巴曲纈沙坦的證據(jù)。國內(nèi)康鐵朵等[5]的單中心小樣本量回顧性研究比較了HFrEF患者急性期使用ARNII和ARB的轉(zhuǎn)歸，兩組在住院期間死亡、心源性休克、住院天數(shù)間無明顯差異，住院期間ARNI組較ARB組急性腎損傷發(fā)病率高，提示了腎功能方面的關(guān)注。

2 沙庫巴曲纈沙坦的安全性與劑量問題

2.1 沙庫巴曲纈沙坦的安全性 PARADIGM-HF研究中沙庫巴曲纈沙坦組不良事件為癥狀性低血壓、腎功能不全、高鉀血癥和神經(jīng)性水腫。PARADIGM-HF研究中大多數(shù)出現(xiàn)癥狀性低血壓的患者都是收縮壓小于110 mm Hg[6]，然而收縮壓大于95 mm Hg仍能從沙庫巴曲纈沙坦中獲益，只是這部分患者更需要密切監(jiān)測血壓。當(dāng)與醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用時，沙庫巴曲纈沙坦高鉀血癥的風(fēng)險低于依那普利，安全性更好。

另一個引起關(guān)注的副作用是認(rèn)知障礙問題。由于腦啡肽酶是降解腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的酶之一，人們擔(dān)心腦啡肽酶抑制劑會加重心力衰竭患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的沉淀，從而可能促進(jìn)阿爾茨海默病的進(jìn)展。給予沙庫巴曲纈沙坦后，志愿者的腦脊液均未提示致病的β淀粉樣蛋白亞型的增加[7]，并且PARADIGM-HF研究中未出現(xiàn)癡呆相關(guān)的不良事件的增加。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦的劑量 沙庫巴曲纈沙坦起始小劑量是指50 mg,1天2次，用于嚴(yán)重腎功能受損(慢性腎臟病IV-V期可接受透析情況下)、中度肝硬化(Child-Pugh B級)、大于75歲的老年患者，常規(guī)的沙庫巴曲/纈沙坦起始劑量是100 mg、1天2次，如能耐受2～4周后滴定至靶劑量是200 mg、1天2次。De Vecchis等[8]的一項對68名服用沙庫巴曲纈沙坦的回顧性研究顯示，不能耐受靶劑量的患者減少劑量不增加全因死亡和心力衰竭住院。TITRATION研究調(diào)查了沙庫巴曲纈沙坦的兩種滴定策略對達(dá)到靶劑量的差異，1種是3周內(nèi)快速滴定到目標(biāo)劑量(200 mg、1天2次)，另一種是6周內(nèi)緩慢滴定到目標(biāo)劑量,治療期間不進(jìn)行劑量下調(diào)認(rèn)為治療成功[9]。498例患者按基線收縮壓的不同分為4個亞組，低收縮壓組(收縮壓100～110 mm Hg)6周緩慢滴定法成功滴定的比例高于3周的快速滴定法。實驗表明如果進(jìn)行緩慢滴定，80%以上收縮壓大于100 mm Hg的HFrEF患者可以成功滴定至沙庫巴曲纈沙坦的治療靶劑量，這為如何在低血壓患者中進(jìn)行沙庫巴曲纈沙坦的使用提供依據(jù)。

3 沙庫巴曲纈沙坦的抗心力衰竭外的其他獲益或影響

3.1 沙庫巴曲纈沙坦對血糖的影響 在PARADIGM-HF研究中，盡管糖尿病患者以及糖耐量受損患者治療期間負(fù)性事件更多，沙庫巴曲纈沙坦在糖尿病組與非糖尿病組之間的獲益沒有差異。在隨后的析因分析中，糖尿病患者以及糖化血紅蛋白≥6.5%的HFrEF患者治療1年后，沙庫巴曲纈沙坦組的糖化血紅蛋白下降了0.26%，依那普利組降低了0.16%，差異顯著。經(jīng)過3年的隨訪沙庫巴曲纈沙坦組開始使用胰島素及口服降壓糖治療的比例也要低，推測其對血糖的影響可能與腦啡肽酶抑制劑提高胰島素敏感性有關(guān)。

3.2 沙庫巴曲纈沙坦對血壓的影響 PARAMETER研究納入了454例年齡>60歲來自12個國家48個研究中心的收縮期高血壓老年患者，研究顯示沙庫巴曲纈沙坦組較奧美沙坦組中心動脈收縮壓、中心主動脈脈壓、24 h肱動脈收縮壓和中心收縮壓均較奧美沙坦組下降明顯，其中夜間血壓下降更明顯，展示了沙庫巴曲纈沙坦在老年患者中降壓方面的優(yōu)越性[10]。另一隨機(jī)雙盲研究顯示[11]，在奧美沙坦20 mg、1天1次治療8周血壓沒有達(dá)標(biāo)的患者，經(jīng)過洗脫期后一組給沙庫巴曲纈沙坦200 mg、1天1次,另一組給予奧美沙坦20mg、1天1次，結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦24 h平均收縮壓及平均舒張壓較奧美沙坦組明顯下降，血壓達(dá)標(biāo)更多。一項針對沙庫巴曲纈沙坦在亞洲老年人的安全性及耐受性的隨機(jī)雙盲研究中[12]，起始劑量較低，沙庫巴曲纈沙坦組100 mg、1天1次起始，奧美沙坦組均10 mg、1天1次起始，據(jù)血壓控制水平分別在第10周及第14周逐步加量，結(jié)果顯示療程第10周平均收縮壓沙庫巴曲纈沙坦組較奧美沙坦組明顯下降，療程第14周需要再次調(diào)整劑量的比例奧美沙坦組多于沙庫巴曲纈沙坦組。上述研究提示沙庫巴曲纈沙坦對于頑固性高血壓的治療尤其老年收縮壓高血壓的治療是一項有益的啟示。

4 未來研究的方向

目前很多正在開展的研究正是針對PARADIGM-HF研究納入標(biāo)準(zhǔn)以外的心力衰竭人群。在2018年美國心臟協(xié)會(AHA)科學(xué)年會上，具有里程碑意義的PIONEER-HF研究結(jié)果公布，與依那普利相比，院內(nèi)早期起始沙庫巴曲纈沙坦能進(jìn)一步降低NT-proBNP水平，急性失代償心力衰竭穩(wěn)定后的患者院內(nèi)使用沙庫巴曲纈沙坦可避免更多的臨床復(fù)合事件發(fā)生。PARAGON實驗研究設(shè)計與PARADIGM-HF研究相似，研究對象是射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)患者，比較沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦單藥的抗心力衰竭效果[13]，今年即將發(fā)布最終結(jié)果。PARADISE-MI研究則針對心肌梗死后出現(xiàn)新發(fā)左室功能障礙或肺淤血的患者，比較沙庫巴曲纈沙坦和雷米普利在心血管死亡、心力衰竭住院的差異，該研究納入全球526個地區(qū)的急性心肌梗死患者，中國計劃入組240人，預(yù)期在2020年1月結(jié)束入組。前瞻性大型臨床試驗UKHARP-III(UK Heart and Renal Protection)[14]納入eGFR 20～60 mL·min-1·1.73 m-2伴蛋白尿的腎臟病患者，比較沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦這些腎臟病患者的療效和安全性，最新的數(shù)據(jù)顯示兩藥對腎臟的保護(hù)作用相似，前者有更優(yōu)越的降壓作用。前瞻性研究PROVE-HF[15]期待通過生物標(biāo)志物、癥狀改善及心室重構(gòu)從心肌結(jié)構(gòu)學(xué)方面闡述沙庫巴曲纈沙坦獲益的機(jī)制及生物標(biāo)志物變化在心力衰竭治療過程中的意義。

PARADIGM-HF研究在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中驗證了沙庫巴曲纈沙坦能夠比依那普利更有效降低心血管死亡、全因死亡或心力衰竭住院風(fēng)險，亦能降低全因死亡風(fēng)險，在目前臨床上的應(yīng)用情況也證實了這一益處。沙庫巴曲纈沙坦的低血壓風(fēng)險不應(yīng)成為阻礙其廣泛使用的阻力。本文亦重點回顧了沙庫巴曲纈沙坦除了抗心力衰竭作用外，尚有一定調(diào)節(jié)血糖的作用，對老年收縮期高血壓的控制有良好效力，最近開展的研究結(jié)果期待能在更廣泛的心力衰竭人群中得到使用。