消化系統(tǒng)腫瘤患者的導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生率及高危因素探討

高峰，李紅，劉斌亮，謝俊英，孫曉瑩，王延風(fēng)，馬飛

(1.中共中央辦公廳警衛(wèi)局保健處，北京 100017；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院；4.北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院)

消化系統(tǒng)腫瘤占據(jù)全球腫瘤發(fā)病率第二位，2018年全球新發(fā)病例約470萬，占比26.1%；死亡病例約336萬，占比35.2%[1]。自2010年以來，腫瘤已成為我國首位死亡原因[2]。龐大的腫瘤人群有著長期且多種多樣的靜脈治療需求，建立穩(wěn)定且便捷的靜脈通路是十分必要的。中心靜脈置管(CVCs)以其方便、舒適,可以滿足化療、長期腸外營養(yǎng)、抗感染、血液制品輸注等多種治療需要等優(yōu)勢得到了廣泛的應(yīng)用[3-5]。根據(jù)穿刺的部位，將中心靜脈導(dǎo)管分為經(jīng)中心靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(CICC)和經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)兩種[6]。兩種方式各有優(yōu)劣，在臨床中均得到了廣泛應(yīng)用[7]。

CVCs在方便臨床工作的同時(shí)，導(dǎo)管相關(guān)的多種并發(fā)癥也給臨床工作帶來很多的困擾。最常見的并發(fā)癥便是導(dǎo)管相關(guān)性血栓(CRT)[6]。血管彩色多普勒超聲檢查因其無創(chuàng)、安全、快捷、費(fèi)用低的特點(diǎn)而被作為確診CRT的首選[7]。

CRT不僅導(dǎo)致住院時(shí)間延長、增加額外的護(hù)理費(fèi)用，嚴(yán)重者甚至危及生命[3]。因此，篩選和識別CRT的高危人群一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，只能依靠預(yù)測靜脈血栓栓塞癥(VTE)風(fēng)險(xiǎn)度的Khorana風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)[8]和Caprini評分系統(tǒng)[9]來評估CRT的風(fēng)險(xiǎn)。本組對消化系統(tǒng)腫瘤患者CVCs過程中CRT的發(fā)生率以及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，為制定個(gè)體化CRT防治策略提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年1月1日至2019年8月31日在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的接受中心靜脈置管的消化系統(tǒng)腫瘤患者。所有患者隨訪至2020年1月1日。本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(No.:NCT03537339)?；贑ICC和PICC兩種導(dǎo)管的最大使用期限，本研究主要終點(diǎn)是CICC患者3個(gè)月內(nèi)和PICC患者12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性血栓。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①成人非臥床患者，同意參加本研究并提供研究所需信息；②經(jīng)病理診斷為消化系統(tǒng)惡性腫瘤(食管癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、小腸癌、結(jié)直腸癌)；③CICC或PICC置管成功。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者基本信息不全；②病理診斷提示原發(fā)灶不明；③置管期間或拔管前無血管超聲檢查；④隨訪結(jié)束時(shí)尚未拔管。

1.3 資料采集 資料的搜集采用電子病歷系統(tǒng)和現(xiàn)場記錄兩種方式。采集的內(nèi)容包括：一般信息(年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙和飲酒史)；既往或合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、心律失常)；腫瘤相關(guān)信息(病理診斷、病期、Karnofsky評分)；基線治療信息(抗凝治療、抗血小板治療)；導(dǎo)管相關(guān)信息(置管目的、既往置管史、導(dǎo)管類型、置管位置、導(dǎo)管尖端位置、是否二次調(diào)整導(dǎo)管)；基線檢查(血常規(guī)、D-二聚體檢測)。

1.4 中心靜脈置管及護(hù)理 中心靜脈置管由專業(yè)置管團(tuán)隊(duì)通過超聲引導(dǎo)結(jié)合改良賽丁格爾技術(shù)(MST)置入。置管后進(jìn)行胸部X線檢查(范圍包括置管側(cè)上肢和頸部)以確定置管位置。導(dǎo)管尖端的位置在正常情況下應(yīng)位于上腔靜脈靠近右心房處，若以脊柱作為參照，則應(yīng)位于胸椎段6-8(T6-8)處。

患者接受每周1～2次專業(yè)團(tuán)隊(duì)的導(dǎo)管護(hù)理，并在醫(yī)生的監(jiān)督下記錄導(dǎo)管的使用信息和相關(guān)并發(fā)癥，直到正常拔管或出現(xiàn)血栓(以先發(fā)生者為準(zhǔn))。

1.5 血栓診斷 拔管前或在帶管期間出現(xiàn)任何提示CRT的臨床癥狀均需進(jìn)行血管超聲多普勒和彩色成像檢查(型號：美國通用公司 LOGIQTME9)。CRT的診斷是依據(jù)血管超聲發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管附近的血管出現(xiàn)血栓，伴血管的部分或完全閉塞，并考慮與導(dǎo)管相關(guān)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 CRT的發(fā)生率用百分比及每1 000個(gè)中心靜脈導(dǎo)管日的CRT的發(fā)生數(shù)來描述。采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。建立非條件logistic回歸模型，采用單變量和多變量logistic回歸確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以狀況為應(yīng)變量，賦值1=有/是，0=無/否。單因素分析中P<0.25的變量將納入多因素分析[10]，回歸過程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)為雙向，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。logistic回歸的結(jié)果以比值比和95%可信區(qū)間表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 2015年1月1日至2019年8月31日間，有可觀察消化道惡性腫瘤病例1 235例，排除15例信息不全、12例病理診斷示腫瘤原發(fā)灶不明、660例置管期間或拔管前無血管超聲檢查、19例隨訪結(jié)束時(shí)尚未拔管，最終529例納入研究?？傊霉芴鞌?shù)達(dá)33 559 d，帶管時(shí)長2～344 d(中位49 d)，置管天數(shù)(66.0±50.7)d。年齡范圍18～90歲，中位年齡59歲。基線資料見表1。

表1 529例靜脈置管患者基本情況

2.2 導(dǎo)管相關(guān)性血栓 共發(fā)生CRT事件共114例，發(fā)生率21.6%，即3.40例/1 000置管日。其中，CICC病例CRT的發(fā)生率為12.1%(24/199)，即2.30例/1 000置管日；PICC病例CRT發(fā)生率為27.3%(90/330)，即3.89例/1 000置管日。PICC的CRT發(fā)生率高于CICC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.993，P<0.001)。此外，33例CRT為多部位受累，占CRT人群的29.0%。PICC置管的患者出現(xiàn)多部位血栓的概率更高，P=0.001。見表2。

表2 114例靜脈置管患者導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生部位

2.3 CRT危險(xiǎn)因素分析 單因素分析結(jié)果顯示：食管癌(對比胃癌)、使用PICC置管(對比CICC)、左側(cè)置管、既往置管史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(連續(xù))、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(連續(xù))、血紅蛋白計(jì)數(shù)(連續(xù))、置管目的為營養(yǎng)支持均與CRT的發(fā)生相關(guān)，P<0.05。單因素分析結(jié)果見表3。

表3 CRT危險(xiǎn)因素的單因素logistic回歸分析

此外，另有KPS評分、高血壓、吸煙、飲酒、BMI指數(shù)、導(dǎo)管尖端位置、D-二聚體計(jì)數(shù)、置管目的為化療、置管目的為手術(shù)的P<0.25，以前述單因素分析(表3)中P<0.25的指標(biāo)/因素為自變量，本研究將17個(gè)變量一并放入多因素分析，最終結(jié)果顯示：食管癌(對比胃癌：OR=2.087，95%CI：1.146～3.088，P=0.016)、使用PICC置管(OR=2.379，95%CI：1.422～3.980，P=0.001)以及置管目的為化療(OR=2.258，95%CI：1.165～4.375，P=0.016)為CRT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表4 CRT危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析

3 討論

腫瘤患者靜脈栓塞癥已經(jīng)成為了僅次于腫瘤進(jìn)展的第二大死因[11]。無論血栓有無癥狀，消化系統(tǒng)腫瘤患者VTE的發(fā)生都會(huì)降低總生存[12]。VTE包括深靜脈血栓(DVT)、肺栓塞和CRT。2019年中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)更新的《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南》[13]增加了導(dǎo)管相關(guān)性血栓的診治流程，不僅體現(xiàn)了臨床實(shí)踐中對CRT的預(yù)防、診斷和治療指導(dǎo)的迫切需求，也為廣大腫瘤醫(yī)生提供了重要的規(guī)范指導(dǎo)和參考。

根據(jù)目前已有的研究來看，針對消化系統(tǒng)腫瘤患者的CRT危險(xiǎn)因素的分析非常少。腫瘤患者CRT的發(fā)生率由于置管方式、靜脈導(dǎo)管型號、CRT診斷方式的差異而在不同研究中結(jié)果有所不同，范圍在1.5%至66%之間[6,14-19]。有文章[20]指出使用超聲引導(dǎo)穿刺可以提高穿刺的成功率，并減少CRT的發(fā)生。本研究所有患者采用超聲引導(dǎo)結(jié)合改良賽丁格爾技術(shù)完成靜脈置管，相比于盲穿PICC更加安全。但是由于本研究所有患者均接受血管超聲檢查，篩查超聲可以檢測極易被忽略的無癥狀CRT，使得CRT發(fā)病率更高[21]。本研究發(fā)現(xiàn)的CRT發(fā)生率為21.6%，即3.40例/1 000置管日。

CRT的危險(xiǎn)因素一直存在爭論。有系統(tǒng)綜述指出，其納入的25篇研究CRT危險(xiǎn)因素的文章得出的結(jié)論無一相同[22]，CRT獨(dú)立危險(xiǎn)因素難以獲得共識。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤種類、使用PICC置管以及置管目的為化療是消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者CRT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Khorana血栓風(fēng)險(xiǎn)評分中認(rèn)為胃惡性腫瘤和胰腺惡性腫瘤出現(xiàn)VTE的風(fēng)險(xiǎn)極高[11]，這與本研究得出的CRT高危因素結(jié)論不一致。本研究發(fā)現(xiàn)在消化系統(tǒng)腫瘤中，胃癌和結(jié)直腸癌的CRT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對較低，而食管癌CRT的發(fā)生率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究的這一發(fā)現(xiàn)與Ellis等[5]的研究一致。這也印證了基于VTE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型并不適用于CRT的預(yù)測。由于目前尚無消化系統(tǒng)腫瘤各癌種間CRT發(fā)生率橫向?qū)Ρ鹊难芯浚虼吮狙芯康膶?shí)驗(yàn)結(jié)果無法與其他研究對比。

中心靜脈置管是公認(rèn)的VTE的高危因素[9]，但在CICC和PICC選擇上，目前指南認(rèn)為缺乏足夠的證據(jù)限制使用中心靜脈置管[6]。在CRT的發(fā)生率上，多數(shù)研究認(rèn)為PICC相較于CICC有更高的血栓風(fēng)險(xiǎn)[4,23-24]，這與本研究的發(fā)現(xiàn)一致。其可能的原因在于PICC的管路相對較長，易對血管內(nèi)皮造成損傷[4]，而且PICC相對容易出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性感染，因而加大CRT的風(fēng)險(xiǎn)[4,25]。

有研究指出，化療將增加腫瘤患者血栓的風(fēng)險(xiǎn)[24,26]；吉西他濱、順鉑[27]以及抗血管生成類藥物[11]與VTE的關(guān)聯(lián)最為緊密。目前化療與CRT是否存在直接的關(guān)系尚存在爭議。Leung等[22]通過薈萃分析肯定了化療是CRT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果再次驗(yàn)證了化療將增加CRT的風(fēng)險(xiǎn)，值得引起臨床醫(yī)生的注意。其可能的機(jī)制與化療使腫瘤破壞并釋放促凝物質(zhì)導(dǎo)致血液高凝有關(guān)[28]。

本研究存在一些不足：首先，所有的數(shù)據(jù)均來自同一個(gè)中心，但是患者來自全國各地，可以減少這部分的偏倚；其次，本研究要求最終入組的患者至少做過一次血管超聲以保證CRT診斷的可靠，但是這也不可避免產(chǎn)生選擇偏倚，容易造成CRT發(fā)生率的高估。