鹽酸丁卡因的制備方法

毛浙徽，臧傳近，李磊磊，張雷亮，張廣軍，陳 祥

(滕州市悟通香料有限責(zé)任公司，山東 滕州 277521)

鹽酸丁卡因是一種白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦，有麻舌感。別名魏潘托卡因或者4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽等。分子式為：C15H25ClN2O2，相對分子質(zhì)量：300.8242。

鹽酸丁卡因在水中易溶，在乙醇中也能夠溶解，在乙醚和苯中不溶，熔點為147～150℃。在醫(yī)學(xué)上，有時候會用于撥取松動牙齒，粘膜小腫物或小息肉切除時的麻醉。因其使用類型造成使用的量也不一樣。表面局部麻醉，1%溶液噴霧或涂抹；浸潤局部麻醉，0.025%～0.03%溶液；神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，0.1%～0.3%溶液；硬膜外阻滯 0.15%～0.3%溶液，與鹽酸利多卡因合用時最高濃℃為0.3%；蛛網(wǎng)膜下腔阻滯用10～15 mg與腦脊液混合后注入。極量，浸潤局麻、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，一次0.1 g。特別提醒：大劑量可致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)抑制。

鑒于鹽酸丁卡因的作用比較多，應(yīng)用也比較廣泛，研制鹽酸丁卡因的工藝也成了勢在必行。在不斷的探索中，我們研制出一套比較合理的工藝化路線。具體如下：

用反應(yīng)方程式表達(dá)為：

工藝步驟詳解:

1 中間體1：N,N-二甲基乙醇胺鹽酸鹽制備

1)加入二氯甲烷300 g和氯化亞砜95 g。加入瓶中，加料完畢，進(jìn)行降溫，大約降溫到0～5℃。

2)用恒壓滴液漏斗開始滴加N,N-二甲基乙醇胺68 g。滴加溫度控制在0～5℃。

3)滴加完畢，攪拌1 h，然后進(jìn)行升溫至40℃左右進(jìn)行回流，回流時間大約在2 h左右。

4)回流完畢，進(jìn)行常壓蒸餾，蒸餾至55℃，進(jìn)行減壓蒸餾。

5)溫度不超過55℃，蒸餾至不出液體，加入150 g乙醇。

6)進(jìn)行回流，大約半小時以后，進(jìn)行降溫。

7)降溫至0～5℃，攪拌2 h。然后抽濾，烘干。得到大約80 g產(chǎn)品。

8)母液進(jìn)行濃縮，蒸餾出90 g乙醇進(jìn)行回收，然后再進(jìn)行冷凍析晶。大約和步驟七一共可以得到99 g的烘干品，外觀類白色或者白色。含量大于97%。

2 中間體2的合成

1)稱取165 g苯佐卡因，加入瓶中，稱取139 g溴丁烷倒入瓶中，最后加入58 g碳酸鈉加入瓶中。

2)裝上0～200℃的溫度計，攪拌器，恒壓滴液漏斗，恒壓滴液漏斗上口加回流冷凝器，開啟加熱，當(dāng)內(nèi)溫到80℃時，開啟攪拌，加熱繼續(xù)，讓其升溫到90℃以上。

3)在90～95℃保溫反應(yīng)4 h，95～115℃反應(yīng)4 h，最后115～120℃反應(yīng)2～3 h，反應(yīng)過程中及時分溴丁烷回反應(yīng)體系中。

4)反應(yīng)完以后，改回流裝置為減壓脫溶劑裝置，減壓脫體系中剩余的溴丁烷，溫度小于120℃，真空℃為0.07～0.09 MPa，當(dāng)蒸不出時，停止減壓蒸餾。

5)稱取160 g水轉(zhuǎn)移到恒壓滴液漏中，慢慢滴加到剩余反應(yīng)液中，控制內(nèi)溫在65～75℃之間，攪拌20 min后，靜止20 min，用分液漏斗分出下層碳酸鈉水相，上層有機(jī)相轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中。

6)酸洗第一次：稱取120 g水，5 g鹽酸，轉(zhuǎn)移到三口瓶中，開加熱，保持內(nèi)溫大約70～80℃，攪拌10 min，測pH值為2～3，靜止30 min，下層有機(jī)相用燒杯收集，然后分出上層酸液。

7)酸洗第二次：將有機(jī)相轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中，加入120 g水，3 g鹽酸，開加熱升溫到70～80℃，攪拌10 min，靜止30 min，放出下層有機(jī)相，稱重，質(zhì)量平均為180～200 g之間。

8)按質(zhì)量比乙醇∶有機(jī)相= 0.7∶1，加入乙醇120～140 g，將物料全部加入1 L反應(yīng)瓶中，開加熱溶解，60℃全溶，然后降溫到10℃以下，抽濾，濾餅用冷乙醇沖洗1次。烘干、稱重，此步可以得到中間體二120～125 g(氣相含量大于95%)。

3 中間體3的制備方法

1)瓶中加入600 g去離子水，邊攪拌邊加入去離子膜氫氧化鈉65 g，加畢攪拌至溶清，降溫至室溫后停攪拌待用。

2)加入500 g甲醇，加入250 g中間體二，用水浴降溫。

3)待物料溶清后，滴入配制好的堿液，升溫至65℃保溫10 h。

4)保溫完畢，開始減壓蒸除甲醇，最高溫度不得超過70℃。

5)濃縮完成以后，加入鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)。

6)pH值大約在3～4，停止滴加，攪拌1 h，進(jìn)行抽濾，最后得類白色固體300 g左右。

7)烘干物料溫度小于50℃，大約得到210～220 g物料。

4 產(chǎn)品：粗品制備、精制

1)加入甲基異丁基甲酮1000 g，抽畢，關(guān)閉真空打開釜口，靜置30 min，分出下層水層。投入中間體三130 g和碳酸鉀175 g。

2)升溫至回流分水。分水時間大約6 h。

3)等分水結(jié)束，加入中間體一。進(jìn)行回流反應(yīng)，分水同時進(jìn)行。

4)當(dāng)不再有水分出后，降溫至55～60℃，加入去離子水，靜置分層1 h，此時溫度大約在50℃附近。

5)有機(jī)層減壓蒸除甲基異丁基甲酮，直至90℃基本無餾分出現(xiàn)為止，減壓進(jìn)行溶劑脫凈。

6)稱取75 g鹽酸，用恒壓滴液漏斗慢慢滴入，控制內(nèi)溫為60～75℃之間，滴加到最后時，開始勤測pH值，控制pH值為3～4，開始重新開小水泵抽鹽酸帶入的水，抽大約30 g，停止抽水，抽水溫度控制在60～75℃之間。

5 后處理工藝

1)加入乙醇170 g，開加熱全部溶解后，撤加熱，用冰水降溫，降到5～10℃，抽濾，濾餅用少量冷酒精沖洗1次，烘干，稱重得到固體123 g。

2)脫色：加粗品123 g，加活性炭9 g，乙醇加入150 g，加熱，攪拌回流20 min，回流完畢，趁熱抽濾活性炭，抽完的濾液迅速轉(zhuǎn)移到干凈的500 mL三口燒瓶中。

3)將三口燒瓶開啟攪拌，讓其自然降溫到30℃，用冰浴降溫。降到5℃時抽濾，濾餅用少量冷乙醇沖洗一次。沖洗完，將抽濾干的物料轉(zhuǎn)移到濾紙上，放入烘箱中干燥，得到110 g產(chǎn)品，經(jīng)化驗分析，合格，入庫。整個產(chǎn)品的制備過程，工藝技術(shù)比較復(fù)雜，嚴(yán)禁，環(huán)環(huán)相扣，生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，含量98%以上，符合產(chǎn)品的質(zhì)量要求。

這條工藝路線的研制，極大地促進(jìn)了市場的戰(zhàn)略發(fā)展，有利于我們公司行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級，由單純的香料生產(chǎn)向醫(yī)藥中間體類型轉(zhuǎn)變。