上尿路尿路上皮癌患者根治術(shù)前行輸尿管鏡活檢的臨床研究

楊振 李帥 馮子煜 張智陽(yáng) 武玉東

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）是較為少見(jiàn)的一種尿路上皮惡性腫瘤，包括腎盂癌和輸尿管癌。歐美國(guó)家報(bào)道，UTUC發(fā)病率占全部尿路上皮癌的5%～10%［1］，而對(duì)中國(guó)人群初步調(diào)查顯示，這一比例可能更高，占全部尿路上皮癌的9.3%～29.9%，平均為17.9%［2］。UTUC的發(fā)病率相對(duì)較低，目前對(duì)于UTUC的診斷和治療仍存在爭(zhēng)議，術(shù)前使用輸尿管鏡活檢的條件也尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。輸尿管鏡可直接觀察腎盂和輸尿管，雖對(duì)可疑病灶進(jìn)行活檢可獲取病理信息，但存在腫瘤病理分級(jí)不準(zhǔn)確、易漏診原位癌（carcinomain situ，CIS）等缺點(diǎn)［2］。

近年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT 尿路造影（computed tomography urography，CTU）對(duì)診斷UTUC有較高的準(zhǔn)確性、敏感性（0.97）、特異性（0.93）［3］，因其具有較高的敏感性和特異性，輸尿管鏡活檢在某些病例中可避免使用。本研究旨在通過(guò)比較術(shù)前CTU檢查與輸尿管鏡活檢診斷UTUC的陽(yáng)性率，分析輸尿管鏡活檢與根治性腎輸尿管切除（radical nephroureterectomy，RNU）術(shù)后病理分級(jí)的不一致性，探討CTU診斷明確的UTUC患者RNU術(shù)前是否需行輸尿管鏡活檢。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2011年9月至2020年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院107 例疑似UTUC 患者的臨床資料，最終納入73 例，其中男性48 例、女性25 例，平均年齡為（61.2±10.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合以下條件行RNU 術(shù)的患者：經(jīng)CTU檢查和（或）輸尿管鏡活檢明確診斷，或者多次輸尿管鏡活檢雖未明確提示癌，但反復(fù)出現(xiàn)血尿、腰痛等癥狀，不能用其他原因解釋；2）術(shù)后病理為尿路上皮腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）未行RNU術(shù)的患者；2）術(shù)后病理為非尿路上皮腫瘤，如腎腫瘤、息肉、異性增生以及肉芽腫性炎等。

1.2 方法

1.2.1 CTU檢查 應(yīng)用64層雙源螺旋CT，以碘克沙醇或碘海醇為造影劑。注射造影劑前后分別行CT平掃和增強(qiáng)掃描，注射造影劑30 s后行腎臟皮質(zhì)期掃描，注射造影劑90 s后行實(shí)質(zhì)期掃描，注射造影劑5～20 min后行分泌期掃描。顯影延遲者，注射造影劑后30 min左右再次掃描。掃描范圍從腎上極到恥骨聯(lián)合。所有圖像重建成5.00 mm和1.25 mm圖像。三維圖像處理方法包括多平面成像（MPR）、容積再現(xiàn)成像（VR）、曲面重建成像（CPR）和薄塊最大強(qiáng)度投影（MIP）。

1.2.2 輸尿管鏡活檢 使用輸尿管硬鏡或軟鏡對(duì)術(shù)前患者行診斷性輸尿管鏡檢查并取活檢。由外科醫(yī)生自由選擇輸尿管鞘。采用活檢鉗或活檢籃取組織標(biāo)本，送至本院病理專家診斷。

1.2.3 腫瘤分級(jí)和確診陽(yáng)性率 臨床腫瘤分級(jí)基于輸尿管鏡活檢結(jié)果，分為臨床低級(jí)別腫瘤和臨床高級(jí)別腫瘤。腫瘤病理分級(jí)基于術(shù)后標(biāo)本病理結(jié)果，分為病理低級(jí)別腫瘤和病理高級(jí)別腫瘤。所有組織病理結(jié)果由本院病理專家診斷獲得。CT檢查顯示，腎盂或輸尿管腔內(nèi)軟組織腫塊（占位）、輸尿管壁增厚、考慮癌或者腫瘤視為異常病例，其中考慮癌或者腫瘤的患者視為確診陽(yáng)性。輸尿管鏡活檢顯示，尿路上皮腫瘤（癌）視為確診陽(yáng)性。確診陽(yáng)性率為確診尿路上皮癌的病例數(shù)（即確診陽(yáng)性的病例數(shù)）占檢查總例數(shù)的比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料采用進(jìn)行描述，定性資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

73例患者中有61例行CTU檢查后又行輸尿管鏡活檢，其中53 例在活檢之前CTU 檢查已診斷明確、8例未發(fā)現(xiàn)明確的腫瘤性病變。73例患者的臨床資料見(jiàn)表1。

表1 73例患者的臨床基本資料

2.2 CTU檢查和輸尿管鏡活檢的確診陽(yáng)性率比較

73 例患者中70 例行CTU 檢查，檢查異常者占100.0%（70/70），70 例患者中確診陽(yáng)性率為88.6%（62/70），術(shù)后病理證實(shí)均為尿路上皮腫瘤。行輸尿管鏡活檢患者為61例，確診陽(yáng)性率為91.8%（56/61）。CTU 檢查和輸尿管鏡活檢對(duì)UTUC 的確診陽(yáng)性率無(wú)顯著性差異（P=0.537）。

2.3 輸尿管鏡活檢和術(shù)后病理的腫瘤特征

行輸尿管鏡活檢為臨床低級(jí)別腫瘤的32例患者中18例（56.2%）術(shù)后升級(jí)為高級(jí)別腫瘤，臨床高級(jí)別腫瘤的24例患者術(shù)后病理仍為高級(jí)別腫瘤。輸尿管鏡活檢和術(shù)后病理的腫瘤特征見(jiàn)表2。

表2 61例患者行輸尿管鏡活檢和術(shù)后病理的腫瘤特征

3 討論

UTUC 患者RNU 術(shù)前是否采用輸尿管鏡活檢仍存在爭(zhēng)議。輸尿管鏡活檢是目前唯一可在術(shù)前獲得病理診斷的手段，可直視下觀察腎盂、輸尿管以及集合系統(tǒng)的形態(tài)，并對(duì)可疑病變?nèi)』顧z。但輸尿管鏡檢查及活檢存在以下幾個(gè)問(wèn)題：1）活檢耗時(shí)、費(fèi)力，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且屬于有創(chuàng)檢查；2）輸尿管鏡活檢腫瘤病理分級(jí)不準(zhǔn)確，常常降低分級(jí)［4］；3）輸尿管鏡檢查可能會(huì)增加膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［5］。因此RNU術(shù)前應(yīng)謹(jǐn)慎選擇輸尿管鏡檢查。

B 超檢查、靜脈尿路造影、逆行腎盂造影、CTU、磁共振尿路造影（magnetic resonance urography，MRU）被廣泛應(yīng)用于UTUC 的診斷，其中CTU 診斷陽(yáng)性率最高［6-7］。CTU能顯示整個(gè)尿路以及腫瘤部位的充盈缺損，也可反映腫瘤的部位、性質(zhì)以及周圍組織侵犯的情況，對(duì)疑似UTUC的患者應(yīng)首先推薦行CTU檢查，對(duì)于因腎功能不全等原因不能耐受增強(qiáng)CT 的患者可考慮行MRU檢查［2］。陳娟等［7］報(bào)道28例RNU術(shù)后病理證實(shí)為輸尿管癌的患者，術(shù)前均行CTU、輸尿管鏡檢查和活檢，輸尿管鏡的檢出率（92.9%）高于CTU檢出率（85.7%）。但該研究未對(duì)兩者的UTUC確診陽(yáng)性率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并且所取組織病理活檢的陽(yáng)性率不理想（僅57.7%），這可能與所取標(biāo)本較少、較表淺，腫瘤表面有滲出、出血、壞死等有關(guān)。本研究中70 例患者行CTU 檢查均提示異常，確診陽(yáng)性率為88.6%（62/70），行輸尿管鏡活檢患者確診陽(yáng)性率為91.8%（56/61），CTU 檢查與輸尿管鏡活檢對(duì)UTUC 確診陽(yáng)性率無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。本研究組織活檢陽(yáng)性率高于陳娟等［7］的研究，可能是由于手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)更豐富，與所取組織標(biāo)本更深層、達(dá)到腫瘤基底部有關(guān)。Potretzke 等［8］研究顯示，對(duì)于影像學(xué)檢查高度懷疑的UTUC患者，根治術(shù)前不必要行輸尿管鏡檢查。本研究中62 例CTU 檢查診斷明確的患者，術(shù)后病理均提示為尿路上皮癌，對(duì)于CTU 診斷明確的患者術(shù)前可不行輸尿管鏡檢查。

UTUC 危險(xiǎn)度分層理念首次引入于歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European association of urology，EAU）指南（2015版），輸尿管鏡活檢在UTUC術(shù)前評(píng)估中起著重要作用，輸尿管鏡活檢結(jié)果為臨床低級(jí)別腫瘤的患者為低危組，可作為保腎治療的依據(jù)之一，結(jié)果為臨床高級(jí)別腫瘤的患者為高危組，則考慮根治手術(shù)［9］。但研究發(fā)現(xiàn)，輸尿管鏡活檢存在腫瘤病理分級(jí)不準(zhǔn)確、易漏診CIS的缺點(diǎn)［2］。Margolin 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，輸尿管鏡活檢在診斷為臨床低級(jí)別腫瘤的患者中，51%于術(shù)后升級(jí)為病理高級(jí)別腫瘤。Smith 等［11］報(bào)道，輸尿管鏡活檢為臨床低級(jí)別腫瘤的患者中，43%于術(shù)后發(fā)生升級(jí)或者升期。本研究輸尿管鏡活檢為臨床低級(jí)別腫瘤的患者中，56.2%（18/32）術(shù)后病理升級(jí)為高級(jí)別腫瘤，而臨床高級(jí)別腫瘤的患者術(shù)后病理仍為高級(jí)別，與既往的研究結(jié)果［10-11］基本一致。以上研究表明，很多輸尿管鏡活檢為臨床低級(jí)別腫瘤的患者，將保腎治療作為首選治療方法是不適的。輸尿管鏡活檢為臨床低級(jí)別腫瘤的患者中約50%存在升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)，可能與輸尿管鏡活檢所取樣本過(guò)小、數(shù)量過(guò)少以及難以取到病變部位深層組織有關(guān)。因此，將輸尿管鏡活檢結(jié)果為臨床低級(jí)別腫瘤作為保腎治療的依據(jù)是不可靠的，要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征以及患者的意愿綜合考慮。

輸尿管鏡檢查有增加膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，根治術(shù)前行輸尿管鏡檢查是膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［12］。一項(xiàng)對(duì)2 382例UTUC患者的Meta分析顯示，術(shù)前行輸尿管鏡檢查患者的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率為39.2%～60.7%，高于未行輸尿管鏡檢者的16.7%～46%［5］。王超等［13］對(duì)209 例行RNU 的UTUC患者進(jìn)行術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前行輸尿管鏡檢查患者的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率（46.7%）明顯高于未行輸尿管鏡檢查的患者（31.5%），與Marchioni 等［5］研究結(jié)果基本一致。Liu等［14］對(duì)UTUC患者的膀胱腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存率進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，根治術(shù)前未行輸尿管鏡檢查的患者術(shù)后2、5年的膀胱腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為79.3%±0.02%、64.9%±0.05%，明顯優(yōu)于行輸尿管鏡檢查患者的71.4%±0.02%、44.3%±0.06%。這可能是由于在輸尿管鏡檢操作過(guò)程中，上尿路癌細(xì)胞種植到膀胱導(dǎo)致的。因此，對(duì)于CTU檢查診斷明確的患者，術(shù)前應(yīng)避免行輸尿管鏡檢查以降低膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究因隨訪數(shù)據(jù)不完善，未能對(duì)輸尿管鏡活檢增加膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

CTU檢查診斷UTUC有較高的敏感性和特異性，但常難以發(fā)現(xiàn)早期病變，尤其是影像學(xué)特征表現(xiàn)為局部管壁增厚的平坦型病變或CIS，對(duì)于這類診斷不明確，疑似UTUC 患者，輸尿管鏡檢查有顯著的臨床價(jià)值［15］，本研究同樣支持這一觀點(diǎn)。本研究中8 例UTUC患者CTU檢查提示輸尿管管壁增厚，未發(fā)現(xiàn)明確的腫瘤性病變，根治術(shù)前均行輸尿管鏡活檢，病理診斷為尿路上皮癌。EAU 指南（2017 版）指出，輸尿管鏡檢適用于影像學(xué)檢查未明確診斷、孤立腎、考慮保腎治療的患者，對(duì)于這類患者，輸尿管鏡檢查可以獲得更多的信息來(lái)決定治療方案［1］。

綜上所述，CTU 檢查診斷明確，擬行RNU 術(shù)的UTUC患者，術(shù)前應(yīng)避免行輸尿管鏡活檢。對(duì)于診斷不明確，疑似UTUC 或考慮保腎治療的患者，輸尿管鏡檢查有重要的臨床意義。輸尿管鏡活檢在進(jìn)行腫瘤病理分級(jí)時(shí)存在升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)，將其作為保腎治療的依據(jù)要更加謹(jǐn)慎。對(duì)于輸尿管鏡檢查是否會(huì)增加膀胱癌的復(fù)發(fā)率仍需進(jìn)一步的研究。