無溶劑高效合成1，4-二取代-1，2，3-三唑類衍生物

萬 樂，盧俊瑞，謝志強(qiáng)，劉金彪

（1.天津理工大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，天津300384；2.天津瑞嶺化工有限公司，天津300384）

在傳統(tǒng)有機(jī)合成化學(xué)中，雖然添加溶劑使反應(yīng)系統(tǒng)達(dá)到了均一穩(wěn)定的狀態(tài)，但大多數(shù)有機(jī)溶劑有毒有害，不可避免地對環(huán)境造成了損害和負(fù)擔(dān)，因此在有機(jī)合成中，追尋清潔高效的合成方法已成為當(dāng)前社會各界化學(xué)家們努力鉆研的方向，也成為了雜環(huán)領(lǐng)域合成中的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，在化學(xué)反應(yīng)中，使用環(huán)境友好型溶劑甚至排除溶劑是當(dāng)前綠色化學(xué)的主要標(biāo)準(zhǔn)之一[1-2].

1，2，3-三唑類化合物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，在生物科學(xué)、藥物化學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域均有著廣泛的應(yīng)用[3-6].另外，由于1，2，3-三唑藥動(dòng)學(xué)和安全性良好，并且在體內(nèi)條件下剛性和穩(wěn)定性強(qiáng)，從而促使它成為了藥物發(fā)展的最優(yōu)選擇之一[7-8].目前，含三唑環(huán)的一些化合物已經(jīng)在臨床上有了廣泛的應(yīng)用，在抗菌、抗病毒、消炎鎮(zhèn)痛、抗過敏、抗驚厥等方面均具有顯著療效[9-12]，還有一些具有這種結(jié)構(gòu)的衍生物被發(fā)現(xiàn)能夠抑制腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，具有抗HIV活性[13].

銅催化疊氮化物-炔烴環(huán)加成（CuAAC）反應(yīng)是Click反應(yīng)的主要例子，在該反應(yīng)中銅（I）離子催化具有決定性作用，它不僅提高了反應(yīng)速率和產(chǎn)率，并使疊氮-炔環(huán)加成反應(yīng)完全向1，4-取代區(qū)域異構(gòu)體方向發(fā)展，解決了1，4和1，5-取代異構(gòu)體的選擇性問題，該反應(yīng)被稱之為“一套近乎完美的”反應(yīng)，可高效選擇性生成1，4-二取代的1，2，3-三氮唑類化合物[14-15].

由于1，2，3-三唑類化合物在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要作用，其新的合成方法的發(fā)展持續(xù)受到熱切關(guān)注.在此基礎(chǔ)上，本文在無溶劑下，經(jīng)Click反應(yīng)成功合成了一系列1，4-二取代-1，2，3-三唑，避免了溶劑對環(huán)境的污染以及資源的浪費(fèi)，且操作簡便，底物適用性良好.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀，北京科儀電光儀器公司，溫度計(jì)未經(jīng)校正.德國Bruker 400 MHz型核磁共振波譜（NMR）儀，德國Bruker公司，CDCl3-d1和DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，1H NMR磁場頻率為400 MHz，13C NMR磁場頻率為100 MHz.Waters Xevo-G2 QTOf型高分辨質(zhì)譜（HRMS）儀、Waters Acquity I Class超高效液相色譜（UPLC）儀、Waters超高液相色譜高分辨質(zhì)譜聯(lián)用（UPLC-HRMS）儀；層析薄板，天津市江天統(tǒng)一科技有限公司.

苯乙炔、1-庚炔、4-乙炔基甲苯、対氟苯乙炔、間氟苯乙炔、鄰氟苯乙炔、対氯苯乙炔、対溴苯乙炔、対硝基苯乙炔、4-乙炔基苯腈、4-乙炔-α，α，α-三氟甲苯、4-乙炔基苯甲酸、4-乙炔基苯甲醛、4-乙炔基苯胺、対甲氧基苯乙炔、三甲基硅基乙炔、3-乙炔基吡啶、3-乙炔基噻吩、4-乙炔基聯(lián)苯、芐基疊氮，分析純，天津希恩思生化科技有限公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

以各種不同基團(tuán)取代的苯乙炔和疊氮化物（疊氮乙酸乙酯或芐基疊氮）為原料，以一價(jià)銅鹽作催化劑.取25 mL單口瓶，加入等物質(zhì)的量（2 mmol）的反應(yīng)物料和適量的催化劑，在一定溫度下反應(yīng)，用薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完全，然后用少量二氯甲烷溶解，過濾除掉催化劑，將濾液減壓蒸餾可得粗產(chǎn)品，再用適量石油醚/二氯甲烷體系重結(jié)晶即得純物質(zhì).

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

將苯乙炔和疊氮乙酸乙酯作為模型反應(yīng)（圖1）的底物，以一價(jià)銅鹽作催化劑，由TLC監(jiān)測可知，無溶劑時(shí)該反應(yīng)在室溫（r.t.）下便可發(fā)生轉(zhuǎn)化，當(dāng)反應(yīng)完全后，取樣分析檢測，經(jīng)1H NMR分析確定是想要的目標(biāo)產(chǎn)物，說明該方案的可行性.

圖1 無溶劑合成1，4-二取代-1，2，3-三氮唑（3a）Fig.1 Solvent-free synthesis of 1，4-disubstituted-1，2，3-triazole（3a）

故在此基礎(chǔ)上，展開了一系列探索，其中包括對催化劑的篩選以及與溶劑效應(yīng)的對比，并做了底物拓展.

2.1.1 催化劑的篩選

在催化劑方面，選擇了常見的鹵化亞銅和抗血酸鈉還原下的CuSO4·5H2O，對他們的催化效果進(jìn)行比較，如表1所示.

表1 不同催化劑的催化效果Tab.1 Effect of different catalysts

從表中數(shù)據(jù)可知，不同鹵化亞銅的催化效果差別不大，都能以較高的收率獲得終產(chǎn)物，而CuSO4·5H2O在抗血酸鈉還原下的催化效果并不是很理想，這主要是由于該催化劑在無溶劑反應(yīng)體系中分散不均勻，抗壞血酸鈉沒辦法充分還原二價(jià)銅離子而達(dá)到真正的催化效果所致.因此，最終選擇了廉價(jià)易得且較為穩(wěn)定的CuI作為該反應(yīng)體系的催化劑.

2.1.2 溶劑效應(yīng)

從模型反應(yīng)出發(fā)，加入等摩爾量的反應(yīng)物料，以5%摩爾當(dāng)量的CuI作為催化劑，選擇了常用溶劑甲醇、四氫呋喃（THF）、二甲基亞砜（DMSO）、二氯甲烷（DCM）、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作為反應(yīng)溶劑，室溫下反應(yīng)3 h，探究了不同溶劑（10 mL）下的反應(yīng)效果，結(jié)果如表2所示.

從表中可清楚地看出，該反應(yīng)在大多數(shù)溶劑中均可發(fā)生，雖然在二氯甲烷和二甲基亞砜作溶劑時(shí)，反應(yīng)效果較好，收率接近100%，但無溶劑條件下的反應(yīng)收率也達(dá)到了98%，結(jié)合環(huán)境發(fā)展趨勢綜合考慮，無溶劑合成是當(dāng)下最優(yōu)的選擇.

表2 溶劑效應(yīng)Tab.2 Solvent effect

2.2 底物普適性拓展及討論

在上述最佳反應(yīng)條件下，設(shè)計(jì)了一系列具有不同電子效應(yīng)和空間效應(yīng)的底物（圖2），使用該方法在合適的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，由于不同物料的物性差別較大，所以反應(yīng)溫度也不盡相同，會做相應(yīng)的調(diào)整，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示.

圖2 無溶劑合成1，4-二取代-1，2，3-三唑Fig.2 Solvent-free synthesis of 1，4-disubstituted-1，2，3-triazole

表3 底物拓展Tab.3 Substrate development

從上表可以看出，在所涉及的底物中大多數(shù)反應(yīng)效果較為良好，收率絕大多數(shù)在90%以上.將其展開來說，在反應(yīng)過程中，為了考察空間效應(yīng)對反應(yīng)結(jié)果的影響，設(shè)計(jì)了分別在鄰、間、對位取代的氟基苯乙炔（Tab.3 entries 4-6），結(jié)果表明，反應(yīng)均能平穩(wěn)進(jìn)行，產(chǎn)率也并無較大差異，可見，單取代時(shí)的空間效應(yīng)在該方法下對反應(yīng)效果影響并不是很大.同樣地，不同鹵素取代（Tab.3，entries 6-8）時(shí)，反應(yīng)仍能順利進(jìn)行，且反應(yīng)效果優(yōu)良.對于具有不同電子效應(yīng)的苯乙炔而言，吸電子基（Tab.3，entries 10-13）和給電子基（Tab.3，entries 14、15）并未帶來不理想的反應(yīng)結(jié)果，收率均較高，且其中涉及氨基、羧基、醛基等各種官能團(tuán)，說明該方案官能團(tuán)容忍性強(qiáng).此外，還探究了雜環(huán)取代的反應(yīng)效果，如3-噻吩和聯(lián)苯（Tab.3，entries 17、18），依舊取得了令人滿意的結(jié)果.但也有少數(shù)底物（Tab.3，entries 2、9、16）反應(yīng)效果不是很理想，其中直鏈炔烴和對硝基苯乙炔與疊氮乙酸乙酯的反應(yīng)產(chǎn)物（Tab.3，entries 2、9）收率僅在70%左右，從實(shí)驗(yàn)中TLC監(jiān)測來看，反應(yīng)中有副產(chǎn)物生成，并非單一的產(chǎn)物點(diǎn)，故收率較低；而TMS（三甲基硅基乙炔）（Tab.3，entries16）則是由于位阻較大導(dǎo)致的反應(yīng)效果較差.但綜合來看，在無溶劑的條件下，該法具有廣泛的底物范圍，如各種鹵代苯基、吸電子基、給電子基和雜環(huán)等.另外，為了進(jìn)一步驗(yàn)證不同疊氮化物的適用性，選擇芐基疊氮代替疊氮乙酸乙酯和不同電子效應(yīng)的取代苯乙炔（Tab.2.3，entries 19-21）反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)依然能夠很好地得到目標(biāo)化合物.

2.3 目標(biāo)化合物的表征

在結(jié)構(gòu)上，通過該法所得目標(biāo)化合物3a-3u經(jīng)1H NMR、13C NMR及質(zhì)譜（HRMS）綜合確定，其表征數(shù)據(jù)如表4所示.

3 結(jié)論

本文開發(fā)出了一種無溶劑下，銅催化疊氮化物-炔烴環(huán)加成（CuAAC）反應(yīng)的綠色便捷高效的合成方法，并運(yùn)用此方法成功合成了一系列1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物.與合成該類化合物的傳統(tǒng)方法相比較，該方法主要具有以下突出優(yōu)點(diǎn)：1）反應(yīng)不需添加任何溶劑，綠色友好，并且減少了資源浪費(fèi)和三廢的生成；2）原子利用率很高，容易分離純化；3）實(shí)驗(yàn)操作簡便，反應(yīng)條件溫和，且后處理簡單，僅需簡單的重結(jié)晶即可，避免了繁雜的柱層析分離工作，節(jié)省了大量的人力和物力，時(shí)間成本也隨之降低.

從長遠(yuǎn)意義來看，該法對開發(fā)含三唑環(huán)的藥物合成研究具有一定的可行性和實(shí)用價(jià)值.

表4 目標(biāo)化合物的狀態(tài)、熔點(diǎn)、質(zhì)譜及1H NMR和13C NMRTab.4 Appearence，m.p.，HRMS（ESI-MS），1H NMR and 13C NMR data of target compounds 3a-3u

續(xù)表4目標(biāo)化合物的狀態(tài)、熔點(diǎn)、質(zhì)譜及1H NMR和13C NMRTab.4 Appearence，m.p.，HRMS（ESI-MS），1H NMR and 13C NMR data of target compounds 3a-3u