男性乳腺癌患者與女性乳腺癌患者臨床病理特征、預(yù)后及其影響因素的差異

吳 穎 柔 倩 成 芳

[新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院(附屬腫瘤醫(yī)院)特需科，烏魯木齊市 830011，電子郵箱：1102395584@qq.com]

研究表明，與女性乳腺癌相比，男性乳腺癌并不常見(jiàn)，在所有乳腺癌中占比不到1%，但男性乳腺癌患者的數(shù)量在逐漸增加[1-2]。再依奴爾·阿不都外力等[3]對(duì)2010～2014年間我院確診的31 410例主要因惡性腫瘤住院的病歷進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌的診斷例數(shù)居首位(共6 554例，占20.87%)，其次為肺癌、宮頸癌，這與國(guó)內(nèi)外的惡性腫瘤發(fā)病排序差距較大。既往關(guān)于女性乳腺癌的研究較多[4-6]，但針對(duì)男性乳腺癌的研究目前相對(duì)少，且國(guó)外基于性別對(duì)比的生存分析的研究結(jié)論存在差異[7-10]。由于缺乏專門(mén)的指南且相關(guān)研究相對(duì)較少，男性乳腺癌的診治均參照女性乳腺癌進(jìn)行，但男性乳腺癌亦存在其獨(dú)特的臨床病理特征[11]。因此本研究回顧性分析60例男性乳腺癌及同期180例女性乳腺癌患者的臨床病理資料，探討男性乳腺癌患者與女性乳腺癌患者臨床病理特征、預(yù)后及其影響因素的差異，以期為男性乳腺癌的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 納入2010年1月1日至2014年12月31日于新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院確診的60例男性乳腺癌患者作為男性組，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)穿刺或者手術(shù)病理確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪資料不完整。選取同期于該院確診的6 554例女性乳腺癌患者，納入及排除標(biāo)準(zhǔn)同上，采用抽簽法隨機(jī)抽取180例患者作為女性組。男性患者的發(fā)病年齡為33～86歲，中位年齡為61歲；21例為少數(shù)民族，包括維吾爾族14例、哈薩克族4例、回族2例、蒙古族1例；14例有癌癥家族史，其中有乳腺癌家族史者3例；26例有基礎(chǔ)疾病，僅患心血管疾病者9例、慢性腎功能不全者5例，余12例患者均患2種以上疾病(腎臟疾病、高血壓、冠心病)。女性患者發(fā)病年齡為24～81歲，中位年齡為46.5歲；56例為少數(shù)民族，包括維吾爾族25例、哈薩克族11例、回族20例；8例有乳腺癌家族史；1例有基礎(chǔ)疾病，為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病支架植入術(shù)后，且此患者因心血管疾病病故。

1.2 病理診斷、分期、分型方法 在本研究中，所有病理和免疫組織化學(xué)材料(即蘇木精-伊紅染色切片、免疫組織化學(xué)染色切片和石蠟包埋切片)均通過(guò)雙盲法得到了兩位副主任醫(yī)師及以上職稱的專業(yè)病理醫(yī)生確定。采用半定量細(xì)胞核評(píng)分法檢測(cè)雌激素受體(estrogen receptor,ER)和孕激素受體(progesterone receptor,PR)的表達(dá)；經(jīng)熒光原位雜交檢測(cè)確定人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)陽(yáng)性表達(dá)情況。分期及以ER、PR、HER-2表達(dá)和Ki-67百分比為基礎(chǔ)的分子分型均根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)指南[12]和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[13]確定。60例男性中，10例患者因首診時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均通過(guò)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶穿刺病理確診，并通過(guò)CT、B超及全身骨掃描等檢查明確分期。180例女性患者中，12例患者首診時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均通過(guò)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶穿刺病理確診，并通過(guò)B超、CT及全身骨掃描明確分期。

男性患者中，T分期Tis期0例，T1期23例，T2期17例，T3期6例，T4期14例(因病理提示侵犯皮膚或首診時(shí)皮膚破潰分期為T(mén)4)。原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis,TNM)分期Ⅰ期16例、Ⅱ期20例、Ⅲ期14例、Ⅳ期10例；Ⅳ期患者中，肺轉(zhuǎn)移7例、骨轉(zhuǎn)移2例、肝轉(zhuǎn)移1例。分子分型ER(+)47例,PR(+)45例，HER-2(++)2例(經(jīng)熒光原位雜交檢測(cè)后確定為未擴(kuò)增)，Ki-67≥14%者34例。女性患者中，T分期Tis患者16例，T1患者67例，T2患者76例，T3患者14例，T4患者7例(因病理提示侵犯皮膚分期為T(mén)4)。TNM分期0期15例、Ⅰ期42例、Ⅱ期74例、Ⅲ期37例、Ⅳ期12例；Ⅳ患者中肺轉(zhuǎn)移4例、骨轉(zhuǎn)移5例、肝轉(zhuǎn)移3例。分子分型中ER(+)119例，PR(+)108例， HER-2(++)4例(經(jīng)螢光原位雜交檢測(cè)后確定為擴(kuò)增)，Ki-67≥14%者145例。

1.3 兩組患者的治療情況 男性患者中，共50例行改良根治術(shù)，10例未行手術(shù)治療；共12例患者接受輔助放療，劑量均為50 Gy/25 f；共43例患者接受化療，其中26例患者因合并基礎(chǔ)疾病而采用CMF方案(環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)，其余患者采用ACT方案(多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺)；共28例患者接受內(nèi)分泌治療，其中24例患者使用他莫昔芬，僅3例使用來(lái)曲唑，1例患者去勢(shì)治療+來(lái)曲唑治療。

女性患者中，127例行改良根治術(shù)，41例行保乳術(shù)(包括16例原位癌患者采用單純?nèi)橄倌[塊切除術(shù))，12例未行手術(shù)治療；88例行輔助放療，劑量均為50 Gy/25 f；157例行化療，其中1例因心臟疾病采用CMF方案，10例患者采用AC-TH方案(柔比星+環(huán)磷酰胺+紫杉醇+曲妥珠單抗)，其余均采用ACT方案；115例接受內(nèi)分泌治療，其中79例采用他莫昔芬，35例使用來(lái)曲唑，1例使用阿那曲唑治療。

1.4 隨訪 隨訪時(shí)間定義為自確診之日起至2019年12月31日。隨訪形式為通過(guò)住院病例及門(mén)診復(fù)查病例隨訪，每次隨訪時(shí)需重新登記患者和至少1位家屬的聯(lián)系方式；對(duì)于超過(guò)6個(gè)月未于門(mén)診及住院部就診者，通過(guò)本人及家屬聯(lián)系電話隨訪。收集的隨訪資料包括患者的治療情況、復(fù)查情況及生存狀態(tài)，男性患者中位隨訪時(shí)間為49個(gè)月(5～96個(gè)月)，女性中位隨訪時(shí)間為63.5個(gè)月(8～96個(gè)月)。無(wú)病生存期指自確診之日起至疾病復(fù)發(fā)時(shí)的總生存時(shí)間；總生存期指自確診之日起至死亡或者隨訪截止時(shí)的生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier估計(jì)法繪制生存曲線，用log-rank檢驗(yàn)分析各曲線之間的差異；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床病理特征的比較 男性組中發(fā)病年齡≥70歲、有癌癥家族史、合并基礎(chǔ)疾病、T分期為T(mén)3+T4、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、Luminal型的患者比例均高于女性組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者的治療情況的比較 女性組行保乳術(shù)、輔助放療、化療、內(nèi)分泌治療的患者比例均高于男性組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者的臨床病理特征的比較[n(%)]

表2 兩組患者的治療情況[n(%)]

2.3 兩組患者總體生存率及無(wú)病生存率的比較 所有乳腺癌患者的總體生存率和無(wú)病生存率分別為85.4%、76.3%。男性患者的總體生存率和無(wú)病生存率分別為64.5%、48.4%，分別低于女性患者的92.7%、86.0%(χ2=32.185，P<0.001；χ2=40.413，P<0.001)。見(jiàn)圖1。

圖1 男性及女性乳腺癌患者的5年生存率比較

2.4 男女性乳腺癌患者生存情況影響因素的單因素分析 男性組中，T分期為T(mén)is+T1+T2、TNM 分期為0+Ⅰ+Ⅱ、PR(+)、接受化療或內(nèi)分泌治療的患者5年生存率更高(P<0.05)；女性組中，T分期為T(mén)is+T1+T2、TNM 分期為0+Ⅰ+Ⅱ、 接受化療或內(nèi)分泌治療的患者5年生存率更高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同特征男女性乳腺癌患者5年生存率比較

2.5 男女性乳腺癌患者生存情況影響因素的多因素分析 以T分期(賦值：Tis+T1+T2=0，T3+T4=1)、TNM分期(賦值：0+Ⅰ+Ⅱ=0，Ⅲ+Ⅳ=1)、ER及PR表達(dá)情況[賦值均為(+)=0，(-)=1]、化療(賦值：是=0，否=1)及內(nèi)分泌治療情況(賦值：治療=0，未治療=1)為自變量，采用Cox回歸模型分析男女性乳腺癌患者生存情況(死亡=1，生存=0)的影響因素。結(jié)果顯示， T分期、TNM分期、PR狀態(tài)及是否內(nèi)分泌治療為男性乳腺癌生存情況的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)，而TNM分期、是否化療或內(nèi)分泌治療為女性乳腺癌生存情況的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)，見(jiàn)表4～5。

表4 男性乳腺癌患者生存情況影響因素的多因素分析

表5 女性乳腺癌患者生存情況影響因素的多因素分析

3 討 論

乳腺癌為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，與之相比，男性乳腺癌較為罕見(jiàn)[1]。由于男性乳腺癌發(fā)病比女性晚5～10年，其高發(fā)年齡為68～71歲，且多數(shù)患者患有基礎(chǔ)疾病[14-15]，因此男性乳腺癌接受輔助治療沒(méi)有女性患者積極。本研究中，男性患者的中位年齡達(dá)61歲，男性組中發(fā)病年齡≥70歲、合并基礎(chǔ)疾病的患者比例均高于女性組(均P<0.05)，符合上述特征。Korde等[16]的研究表明，男女性乳腺癌均以非特殊型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主要病理類型；Ottini等[17]報(bào)告的378 例男性乳腺癌中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占87%，其次是導(dǎo)管原位癌(占7.3%)；本研究中男性乳腺癌患者的主要病理類型亦為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。本組男女性患者均以改良根治術(shù)為主要的手術(shù)方式[18]，但由于現(xiàn)代女性的審美需求、健康體檢及放療技術(shù)的發(fā)展，保乳手術(shù)比例在女性乳腺癌中增加；由于男性患者沒(méi)有足夠的腺體組織延緩腫瘤向周?chē)慕?rùn)，導(dǎo)致腫瘤易侵及胸大肌或皮膚[19]，且腫瘤多位于乳暈區(qū)等因素，故男性乳腺癌患者不宜行保乳手術(shù)[20]。男性患者因乳腺組織少，腫瘤更易侵襲乳頭或局部皮膚，故術(shù)后放療的比例較女性患者高[21]。但在本研究中，大部分男性患者均接受改良根治術(shù)，無(wú)行保乳術(shù)的病例，而女性患者行保乳術(shù)比例高，故男性患者接受輔助放療率較女性患者低(P<0.05)。

乳腺癌在我院主要惡性腫瘤構(gòu)成比中位居首位，且5年總生存率為85.01%，高于上海浦東(81.90%)和浙江省(80.26%)[3]，呈發(fā)病比例高、生存率相對(duì)較高的特點(diǎn)。本研究中，乳腺癌患者的總體生存率為85.4%，與既往研究報(bào)告結(jié)果[3]相似；男性患者的總體生存率和無(wú)病生存率均低于同期女性患者(P<0.05)，這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論[22-23]相似；男性患者的5年總生存率高于、5年無(wú)病生存率低于國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果(60.5%，54.8%)[24]，但均低于國(guó)外患者的總體生存率(68.1%)和無(wú)病生存率(50.0%)[25]，這提示乳腺癌患者的生存率不僅與疾病本身特點(diǎn)有關(guān)，還可能與地區(qū)醫(yī)療水平有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，T分期、TNM分期、是否行內(nèi)分泌治療為男性乳腺癌患者的預(yù)后影響因素(P<0.05)，與既往多數(shù)研究結(jié)論[26-27]相似。本研究中，男性患者Luminal型占比較同期女性患者高。有學(xué)者分析了1996～2005年美國(guó)的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)果表明，在這一期間由于內(nèi)分泌治療的廣泛應(yīng)用，女性的病死率下降了42%，但男性只下降了28%，可能是因?yàn)槟行曰颊呶唇邮芑蜓舆t接受內(nèi)分泌治療，而這或與男性對(duì)藥物的不良反應(yīng)較高而導(dǎo)致服藥依從性降低有關(guān)[28]。由于乳腺癌具有高度異質(zhì)性[29]，分子分型并不能完全反映腫瘤的特征。有研究納入了1990～2010年322例ER(+)/PR(+)和355例ER(+)/PR(-)的男性乳腺癌患者的資料進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示ER(+)/PR(-)的男性乳腺癌患者的總體生存情況較ER(+)/PR(+)的男性乳腺癌患者更差[30]。本研究結(jié)果亦顯示，PR狀態(tài)是男性乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后影響因素(P<0.05)，PR(-)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，化療亦是影響女性乳腺癌患者的預(yù)后影響因素(P<0.05)，然而在男性組中化療對(duì)患者的預(yù)后并無(wú)影響。這表明與同期女性乳腺癌患者不同，男性患者從化療中獲益不明顯，這可能是因?yàn)榛煾狈磻?yīng)大，而男性患病年齡偏大，且伴較多基礎(chǔ)疾病，耐受力差。

隨著體檢及早診早治等公眾健康教育的普及，男性乳腺癌的檢出率逐漸提升。與女性乳腺癌患者相比，男性乳腺癌患者發(fā)病較晚，合并基礎(chǔ)疾病較多，輔助治療欠積極；男性患者Luminal型占比高，內(nèi)分泌治療更提高其生存率，但其內(nèi)分泌治療率低，且乳腺癌具有高度異質(zhì)性，目前男性從內(nèi)分泌治療中的獲益尚不如同期女性明顯。而腫瘤分期、內(nèi)分泌治療情況、PR狀態(tài)均可影響男性乳腺癌患者預(yù)后，因此需更加關(guān)注PR狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響，以及PR狀態(tài)與內(nèi)分泌治療有效性的關(guān)系。