不同孕周開始口服替諾福韋阻斷HBV母嬰傳播的效果、安全性及對母嬰結局的影響▲

冉 冉 王 明 張 華 劉 青 朱云霞 龐秋梅

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院婦產科，北京市 100069，電子郵箱：yinghualei_ran@126.com)

HBV的母嬰傳播是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的主要發(fā)病原因，而HBV的母嬰傳播也與肝硬化和肝細胞癌的高發(fā)生率有關[1-2]。雖然采用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫可使HBV母嬰傳播率從90%降低至5%～10%，但血清HBV-DNA高載量仍是導致HBV母嬰垂直傳播的巨大威脅[3-4]。既往研究表明，在聯(lián)合免疫的基礎上使用拉米夫定、替比夫定或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)抑制HBV復制可進一步降低HBV母嬰傳播的風險[5-7]。目前使用TDF阻斷HBV母嬰傳播的策略已被各大指南推薦，但國內指南[8]與國外相關指南[9-11]推薦的抗病毒起始孕周并不相同，分別為24～28周、28～32周。目前國內未見針對抗病毒治療起始時間的相關研究。因此，本研究探討不同孕周開始口服TDF阻斷HBV母嬰傳播的效果、安全性及對母嬰結局的影響，旨在為阻斷HBV母嬰傳播的干預時間的選擇提供依據。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 納入2016年2月至2018年12月在首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院建檔并產檢的孕婦。納入標準：(1)20～45歲，單胎妊娠，妊娠期婦女血清HBsAg陽性，且HBV-DNA載量>106IU/mL，ALT正?；騼H輕度異常[ALT<正常值上限2倍(正常值上限為40 U/L)]；(2)無肝硬化病史；(3)在本院產科進行圍產醫(yī)學檢查、分娩及隨訪的孕婦；(4)依從性好，能按要求配合治療和隨訪；(5)知情同意且自愿參加本研究，且均簽署知情同意書。排除標準：(1)合并HCV、戊肝病毒、HIV、EB病毒、巨細胞病毒、梅毒螺旋體、皰疹病毒、風疹病毒、弓形蟲等感染者；(2)確診或疑似肝細胞癌者或合并惡性腫瘤者；(3)長期使用激素或免疫抑制劑者；(4)酗酒或吸毒者；(5)有對核苷類似物或其成分的過敏史；(6)存在心腦血管、呼吸、泌尿、神經、血液、內分泌與代謝等系統(tǒng)性疾病或合并其他重要器官的嚴重疾病者。最終納入253例孕婦，依據起始抗病毒孕周將孕婦分為A組(112例)和B組(141例)，A組孕婦起始抗病毒孕周為妊娠23～26+6(24.88±1.05)周，B組孕婦起始抗病毒孕周為妊娠27～34(28.29±1.47)周。本研究經過首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會批準(倫理號：京右科倫字[2016]15號)。

1.2 治療方法 兩組孕婦均口服TDF[葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準字H20153090，300 mg/片]，300 mg/次，1 次/d；從計劃服藥孕周開始服用直至產后4周。

1.3 孕期監(jiān)測及產后干預 (1)妊娠期監(jiān)測檢查內容、時間及方法均參照中國《孕前和孕期保健指南(第1版)》[12]進行。(2)圍生期監(jiān)測處理、分娩時機及分娩方式的評估均參照相關標準[13-15]進行。(3)新生兒在出生后2 h內、4周內和24周內均分別肌肉注射200 IU乙型肝炎人免疫球蛋白[華蘭生物工程股份有限公司，國藥準字S20023028，200 IU(2 mL)支]和10 μg重組乙型肝炎疫苗[艾美漢信(大連)有限公司，國藥準字S20040016，10 μg(0.5 mL)支]。

1.4 觀察指標 (1)測定兩組孕婦分娩前的血清HBV-DNA載量。(2)分娩后6～8周，測定兩組孕婦ALT水平，統(tǒng)計ALT升高比例：對于分娩前ALT正常的孕婦，以高于正常值上限作為ALT升高的標準；對于分娩前ALT輕度異常的孕婦，以高于基線數(shù)值1.25倍的水平作為判定ALT升高的標準[16-17]。ALT的檢測采用日立7600全自動生化分析儀，正常值上限為40 U/L。(3)新生兒出生時和出生28周時，檢測血清HBsAg及HBV-DNA水平，評估母嬰阻斷效果；以新生兒出生28周血清HBsAg陰性作為母嬰阻斷成功標準[17]。(4)參照相關指南[16]監(jiān)測TDF對孕婦孕期及新生兒的毒副反應。(5)收集兩組孕婦的基線資料，包括孕婦的年齡、基線HBsAg、基線HbeAg、基線HBV-DNA、基線ALT水平，以及母嬰結局，包括剖宮產率、分娩孕周及新生兒出生體重、出生缺陷發(fā)生情況等。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。所有HBV-DNA值均取對數(shù)值進行換算；符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組孕婦的一般資料的比較 A組孕婦的基線HBeAg水平高于B組(P<0.05)；兩組孕婦其他指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦的一般資料的比較

2.2 兩組孕婦的分娩后ALT及分娩前HBV-DNA水平的比較 兩組孕婦的分娩后ALT水平及升高比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，而A組孕婦分娩前HBV-DNA載量水平低于B組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組孕婦的分娩后ALT及分娩前HBV-DNA水平的比較

2.3 兩組母嬰結局的比較 兩組的分娩孕周、剖宮產率及新生兒體重比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。兩組胎兒宮內發(fā)育良好，出生時均符合相應的妊娠孕周，無出生缺陷病例。

表3 兩組母嬰結局的比較

2.4 兩組新生兒HBsAg及HBV-DNA檢測結果的比較 分娩的253名新生兒中，有245名新生兒完成出生后28周的隨訪，其中A組108名，B組137名；兩組各分別有4名新生兒失訪，兩組的失訪率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.001,P=0.976)。兩組完成隨訪孕婦的基線HbeAg水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表4。出生時，A組新生兒HBsAg陽性檢出率為13.9%(15/108)，B組新生兒HBsAg陽性檢出率為10.9%(15/137)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.486,P=0.558)；兩組新生兒均未檢出HBV-DNA。出生后28周，兩組新生兒均未檢測到HBsAg陽性，出均未檢出HBV-DNA。

表4 兩組完成隨訪的孕婦的一般資料比較

2.5 安全性評估 所有孕婦均對治療耐受良好，均能完成整個服藥療程,未發(fā)生肝衰竭等嚴重藥物不良反應事件。

3 討 論

較高的血清HBV-DNA載量是HBV母嬰垂直傳播的首要原因[18]。因此降低母體分娩時的HBV-DNA載量是阻斷HBV母嬰傳播的關鍵措施之一[19]。在血清HBV-DNA載量較高的孕婦中，妊娠晚期應用TDF等藥物降低母親血清HBV-DNA載量，從而降低HBV母嬰傳播的風險,已成為共識[20-21]。但國內相關指南[8]推薦抗病毒起始孕周為24～28周，這一時段包括了孕中期，且目前國內關于抗病毒起始孕周對抗病毒效果及母嬰結局的影響的研究較少，且尚無統(tǒng)一共識。鑒于此，我們比較不同孕周開始應TDF阻斷HBV母嬰傳播的有效性和安全性。

既往研究結果顯示，對于服藥前血清HBV-DNA載量>106IU/mL的孕婦，從孕30～32周開始口服TDF治療，分娩前68%的孕婦血清病毒載量低于2×105IU/mL,HBV母嬰傳播率明顯低于未抗病毒治療的孕婦[22]；而在Jourdain等[23]的研究中，血清HBV-DNA載量>106IU/mL的孕婦從孕28周開始口服TDF進行抗病毒治療，分娩前88%的孕婦血清病毒載量降到2×105IU/mL以下，且無感染HBV的新生兒。本研究結果顯示，A組孕婦分娩前HBV-DNA載量水平低于B組(P<0.05)，說明服藥時間越長，HBV-DNA載量下降更明顯；兩組均有部分新生兒出生時檢測到HBsAg陽性，但陽性率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且均未有新生兒檢出HBV-DNA；隨訪至出生后28周時，兩組新生兒均未檢測到HBsAg陽性，也均未檢出HBV-DNA，這說明較早孕周開始抗病毒治療，HBV-DNA載量下降更明顯，但不同孕周開始服用TDF均可以有效阻斷HBV的母嬰傳播。

研究表明，孕婦孕期服用抗病毒藥物在產后停藥后會對肝功能造成一定的影響，Pan等[20]的隨機對照試驗結果顯示，接受TDF治療的孕婦產后ALT升高的比例高于未治療孕婦。另有研究顯示，使用TDF抗病毒治療的孕婦分娩后ALT升高的比例與安慰劑組無差異[23]。而多個研究[5,17,23-24]觀察了TDF的安全性，結果均提示孕期使用TDF抗病毒治療的安全性良好。此外，Han等[25]發(fā)現(xiàn)，孕期接受TDF抗病毒治療的孕婦與未接受抗病毒治療的孕婦的新生兒出生缺陷率和并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異并無統(tǒng)計學意義。本研究結果顯示，分娩后6～8周，兩組孕婦的產后ALT水平及其升高比例差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，表明不同孕周給予TDF抗病毒治療對孕婦肝功能的影響無差異，但較晚孕周開始服藥可以縮短藥物治療時間，減輕患者經濟負擔。我們還觀察到，在整個服藥過程中，所有孕婦均對治療耐受良好，未發(fā)生肝衰竭等嚴重藥物不良反應事件；兩組胎兒宮內發(fā)育良好，出生時符合相應的妊娠孕周，無出生缺陷病例，這進一步說明了孕期服用TDF進行HBV母嬰阻斷的安全性良好。

本研究仍存在一些不足，如兩組患者的個別基線指標存在差異、樣本量較小等。此外，對于一些前置胎盤、子癇前期等孕婦而言，因高危妊娠或妊娠并發(fā)癥可能需提前終止妊娠，這類患者孕期服藥時間短，能否阻斷HBV母嬰傳播目前并不明確，本研究也未納入這些研究對象，需要多中心聯(lián)合研究以進一步明確。

綜上所述，不同孕周口服TDF抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播的效果相當，母嬰結局無差異，安全性均良好，較早開始抗病毒治療并不能帶來更多的獲益。