靜脈分娩鎮(zhèn)痛的研究進展

余挺，吳輝振，黎筆熙

(1.解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，武漢 430070； 2.武漢市第三醫(yī)院麻醉科，武漢 430070)

分娩是女性的正常生理過程，分娩疼痛具有疼痛程度高、持續(xù)時間長等特點，在分娩生理反應(yīng)和外界刺激下，產(chǎn)婦疼痛感更為劇烈。疼痛感的加劇使產(chǎn)婦情緒波動，導(dǎo)致過度通氣，耗氧量增加，進而可導(dǎo)致宮縮乏力、產(chǎn)程延長、胎兒低氧血癥等不良結(jié)局的發(fā)生，甚至危及母嬰安全[1-3]。為減少產(chǎn)婦分娩期間不必要的體能消耗，最大限度地減輕產(chǎn)婦在整個分娩期間的不適感及痛苦，分娩鎮(zhèn)痛技術(shù)順應(yīng)而生。分娩鎮(zhèn)痛是指使用某種技術(shù)和方法減少產(chǎn)婦分娩時的疼痛感，減輕疲倦與恐懼，減少不必要氧耗，使母嬰獲益[4-5]。目前，臨床上用于分娩鎮(zhèn)痛的方式有多種，主要是藥物性鎮(zhèn)痛和非藥物性鎮(zhèn)痛，前者包括鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥和麻醉藥，后者包括心理安慰、物理療法等[6]。靜脈分娩鎮(zhèn)痛是一種藥物性鎮(zhèn)痛方法，多用于有椎管內(nèi)麻醉禁忌證或椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛效果不佳者[7]。靜脈分娩鎮(zhèn)痛也可能導(dǎo)致呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、血壓下降等不良反應(yīng)，故應(yīng)慎重選擇藥物[8]。目前，用于靜脈分娩鎮(zhèn)痛的藥物主要有瑞芬太尼、羥考酮、芬太尼、納布啡等，其中瑞芬太尼與羥考酮因具有起效快、代謝迅速等優(yōu)點，臨床應(yīng)用廣泛?，F(xiàn)就藥物靜脈分娩鎮(zhèn)痛的研究進展予以綜述。

1 靜脈分娩鎮(zhèn)痛的應(yīng)用價值

長期以來，產(chǎn)科醫(yī)護工作者一直在尋找最理想的鎮(zhèn)痛手段，在保證產(chǎn)婦與胎兒生命安全的前提下，盡可能減輕產(chǎn)婦分娩時的疼痛感[9]。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會關(guān)于產(chǎn)科分娩鎮(zhèn)痛明確指出，產(chǎn)婦無任何醫(yī)學禁忌的前提下，只需要考慮產(chǎn)婦的需求便可為其實施分娩鎮(zhèn)痛，即產(chǎn)婦對分娩鎮(zhèn)痛方法無禁忌，可根據(jù)產(chǎn)婦意愿選擇分娩鎮(zhèn)痛方式[10]。既往研究認為，與靜脈分娩鎮(zhèn)痛相比，椎管內(nèi)阻滯分娩鎮(zhèn)痛在鎮(zhèn)痛效果以及對產(chǎn)婦及新生兒的影響方面均更具優(yōu)勢[11-12]。但部分產(chǎn)婦無法采用椎管內(nèi)阻滯的方式開展分娩鎮(zhèn)痛，仍需承受分娩帶來的劇烈疼痛感，究其原因如下：①產(chǎn)婦因恐懼拒絕接受硬膜外阻滯和椎管內(nèi)阻滯；②存在硬膜外阻滯和椎管內(nèi)阻滯的穿刺絕對禁忌證，禁用于有凝血功能障礙、血小板異常等的孕產(chǎn)婦；③硬膜外阻滯與椎管內(nèi)阻滯操作失敗或產(chǎn)婦既往接受過腰椎手術(shù)或其他原因?qū)е滤幬餆o法在硬膜外腔擴散，從而導(dǎo)致阻滯失敗[13-14]。因上述原因?qū)е伦倒軆?nèi)阻滯和硬膜外阻滯失敗的情況下，靜脈分娩鎮(zhèn)痛是一種既安全又可行的代替選擇。

2 靜脈分娩主要用藥

用于靜脈分娩鎮(zhèn)痛的藥物既要保證藥效，又要確保對產(chǎn)婦及圍生兒無不良影響，同時藥物的使用還不能影響產(chǎn)婦自身參與整個分娩過程的能力。分娩時的宮縮痛與其他原因所致的疼痛并不十分相同，宮縮痛是一種間歇性的可隨產(chǎn)程進展逐漸加重的內(nèi)臟性疼痛，靜脈分娩鎮(zhèn)痛的開展首先必須考慮宮縮痛的特殊性，故分娩時選擇靜脈鎮(zhèn)痛藥物時應(yīng)考慮以下幾方面：①藥物使用后應(yīng)快速起效；②藥物劑量能夠以個性化方式精準調(diào)節(jié)；③無論產(chǎn)程長短，一旦產(chǎn)程結(jié)束停止用藥后，藥物可被機體即刻代謝，且藥物作用可在短時間內(nèi)消失，使藥物的毒副作用大大降低[15-18]。目前，可用于靜脈分娩鎮(zhèn)痛的藥物包括瑞芬太尼、芬太尼、納布啡、羥考酮等，其中瑞芬太尼與羥考酮的應(yīng)用價值已被國內(nèi)外諸多研究所證實，不僅對靜脈分娩鎮(zhèn)痛有較高的應(yīng)用價值，對其他外科手術(shù)術(shù)后患者靜脈自控鎮(zhèn)痛的效果也較好[19-20]。

阿片類藥物在靜脈分娩鎮(zhèn)痛中多作為吸入麻醉鎮(zhèn)痛或椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛的替代，因鎮(zhèn)痛作用不完全、對母兒均有一定毒副作用而限制了應(yīng)用[21]。靜脈分娩鎮(zhèn)痛使用的第一個藥物是哌替啶，價格低廉，但鎮(zhèn)痛效能不佳，常導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐、胎兒呼吸抑制等不良反應(yīng)，目前已基本不用[22]。鹽酸氯胺酮靜脈注射曾被推薦用于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛麻醉，但隨著藥物的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn)，如影響產(chǎn)婦呼吸、導(dǎo)致產(chǎn)婦出現(xiàn)幻覺等，其使用的安全性受到爭議[23]。納布啡、酒石酸布托菲諾、嗎啡、枸櫞酸芬太尼、鹽酸瑞芬太尼、鹽酸曲馬多等也可用于靜脈分娩鎮(zhèn)痛，但目前較常用的是枸櫞酸芬太尼和鹽酸瑞芬太尼。鹽酸瑞芬太尼和鹽酸芬太尼的藥效學及藥代學特點決定了其較其他藥物更適用于靜脈分娩鎮(zhèn)痛[24]，具有起效快、可在單個宮縮時鎮(zhèn)痛、產(chǎn)程結(jié)束后藥效消除快、可在宮縮間歇時消失、對宮縮無影響、無母嬰毒副作用等優(yōu)勢[25]，其中鹽酸瑞芬太尼的效果更佳。

2.1鹽酸瑞芬太尼 鹽酸瑞芬太尼是一種超短效μ受體激動劑，具有消除時間極短且不依賴臟器代謝等特點，是目前靜脈分娩鎮(zhèn)痛的理想用藥[7]。鹽酸瑞芬太尼靜脈給藥后30～60 s快速起效，持續(xù)5～10 min，其藥物濃度衰減模式與三室模型相符；藥物分布半衰期僅為1 min，消除半衰期僅為6 min，終末半衰期為10～20 min，有效生物學半衰期為 3～10 min，與藥物劑量及給藥持續(xù)時間無明顯相關(guān)性[26-28]。鹽酸瑞芬太尼在使用后主要經(jīng)組織和血漿中非特異性脂酶水解代謝，代謝不會受肝腎功能及患者年齡、體重等因素影響，不會在體內(nèi)蓄積，安全性好[29-30]。此外，鹽酸瑞芬太尼在使用后雖可滲透胎盤屏障，但可迅速在胎兒體內(nèi)徹底代謝，不會對胎兒產(chǎn)生不良影響[31]。故近年來，鹽酸瑞芬太尼成為靜脈分娩鎮(zhèn)痛的熱門用藥。

2.2枸櫞酸芬太尼 枸櫞酸芬太尼也是一種短效阿片類藥物，也具有起效快的特點。枸櫞酸芬太尼的使用會導(dǎo)致蓄積效應(yīng)，在反復(fù)使用或持續(xù)輸出后常因再攝取作用而延長輸注相關(guān)半降時間，隨之延長其在新生兒體內(nèi)的清除半衰期[32]。研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸瑞芬太尼和枸櫞酸芬太尼用于分娩鎮(zhèn)痛的效果均較哌替啶理想，但受研究條件及相關(guān)文獻等的限制，尚未發(fā)現(xiàn)三者毒副反應(yīng)的差異[33]。另一項針對哌替啶、鹽酸瑞芬太尼及枸櫞酸芬太尼用于分娩鎮(zhèn)痛的研究指出，瑞芬太尼的分娩鎮(zhèn)痛滿意度更高，但在鎮(zhèn)痛實施期間也有少部分產(chǎn)婦出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、疼痛感相對明顯等情況，但這些情況僅在藥物使用1 h內(nèi)存在相對明顯的差異，但使用3 h后各組產(chǎn)婦疼痛評分及基礎(chǔ)值比較差異無統(tǒng)計學意義[34]?？梢姡}酸瑞芬太尼和枸櫞酸芬太尼用于靜脈分娩鎮(zhèn)痛的效果均較理想，但各藥物的安全性尚待進一步研究。

2.3鹽酸羥考酮 鹽酸羥考酮是阿片類生物堿半合成的蒂巴因衍生物，是單純的阿片類μ、κ受體激動劑。研究證實，鹽酸羥考酮、阿片μ受體的親和力不高，分別是嗎啡的10%、20%，藥物主要通過結(jié)合κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[35]。鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛作用中κ受體與μ受體的作用情況尚未明確，可能與μ受體的分布有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，動物腦內(nèi)的μ受體主要分布在與痛覺和呼吸有關(guān)的神經(jīng)區(qū)域，大部分腦內(nèi)μ受體及信使RNA分布與腦啡肽神經(jīng)末梢分布基本一致[36]。鹽酸羥考酮與蛋白的結(jié)合率為40%～50%，且主要結(jié)合白蛋白，因具有相對較低的脂溶性，故可在靜脈給藥后2～3 min發(fā)揮功效，給藥后60 min，腦脊液中藥物濃度是血漿中藥物濃度的3倍，進入腦脊液的方式為主動運輸[37-38]?，F(xiàn)有研究表明，芬太尼、嗎啡等強效阿片類藥物使用后T細胞的數(shù)量減少，具有一定的免疫抑制作用，同時還會對腎上腺、下丘腦垂體及性腺軸激素的分泌產(chǎn)生抑制作用[39]，但不會產(chǎn)生嚴重的免疫抑制作用，用藥后導(dǎo)致的睪酮及皮質(zhì)醇表達降低也有一定抑制手術(shù)導(dǎo)致的過度應(yīng)激的作用，在保護與增強外周鎮(zhèn)痛效果方面?zhèn)涫芸隙╗40]。在安全性方面，鹽酸羥考酮的應(yīng)用不會增加組胺釋放，對副交感神經(jīng)也無抑制作用，不會引起心動過緩；多巴胺系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)均是鹽酸羥考酮的成癮神經(jīng)通路，在減輕內(nèi)臟疼痛與增強鎮(zhèn)痛效果的同時，并不會產(chǎn)生神經(jīng)興奮、呼吸抑制及胃腸道蠕動抑制等不良反應(yīng)[41-42]。鹽酸羥考酮有少部分經(jīng)腎臟排出，故腎功能不全者使用鹽酸羥考酮時應(yīng)盡可能減少藥物的使用量，對于部分肌酐清除率不足10%的產(chǎn)婦，不推薦使用該藥物進行靜脈鎮(zhèn)痛。

3 與其他分娩鎮(zhèn)痛比較

3.1與椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛比較 目前椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛仍是主要的分娩鎮(zhèn)痛技術(shù)，主要包括硬膜外鎮(zhèn)痛、蛛網(wǎng)膜下腔阻滯及兩者聯(lián)合鎮(zhèn)痛3種方式，其中硬膜外阻滯鎮(zhèn)痛相對常見。

Tveit等[43]將39例產(chǎn)婦分為硬膜外分娩鎮(zhèn)痛組和靜脈分娩鎮(zhèn)痛組，兩組產(chǎn)婦使用的鎮(zhèn)痛藥物均為鹽酸瑞芬太尼，靜脈分娩鎮(zhèn)痛組采用逐步遞增間斷給藥的方法鎮(zhèn)痛，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛組則采用持續(xù)輸注藥物的方式鎮(zhèn)痛。結(jié)果顯示，盡管靜脈分娩鎮(zhèn)痛組的鎮(zhèn)痛效果稍弱于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛組，但兩組產(chǎn)婦在第一產(chǎn)程末期、第二產(chǎn)程全程的疼痛最大降低程度幾乎一致，兩組患者對分娩鎮(zhèn)痛實施的滿意度也未見明顯差異，提示靜脈分娩鎮(zhèn)痛與硬膜外分娩鎮(zhèn)痛均能獲得理想的鎮(zhèn)痛效果，但硬膜外分娩鎮(zhèn)痛較靜脈分娩鎮(zhèn)痛更易出現(xiàn)低氧飽和度和過度鎮(zhèn)靜等情況，安全性相對較差。但有部分小樣本研究指出，靜脈分娩鎮(zhèn)痛與硬膜外分娩鎮(zhèn)痛在減輕產(chǎn)婦疼痛程度方面并無明顯差別，靜脈分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦在鎮(zhèn)痛開始60 min后痛感有所增強，而硬膜外分娩鎮(zhèn)痛未出現(xiàn)這種情況[44-45]。這可能與靜脈分娩鎮(zhèn)痛實施后的藥物耐受有關(guān)。

3.2與吸入性分娩鎮(zhèn)痛比較 一氧化二氮是主要的吸入性分娩鎮(zhèn)痛用藥，較異氟烷、七氟烷等氟烷衍生物更常用于吸入性分娩鎮(zhèn)痛。一氧化二氮具有非侵入性、經(jīng)濟實惠、吸入后可快速發(fā)揮效果、結(jié)束使用時可快速清除、對呼吸道無刺激、對呼吸與血壓無不良影響、對中樞神經(jīng)無抑制作用等優(yōu)勢，被西方國家大量使用[46]。一氧化二氮在吸入后可直接對脊髓背角膠質(zhì)細胞產(chǎn)生選擇性作用，直接抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，導(dǎo)致痛覺刺激反射變?nèi)跎踔料?，促進多巴胺、內(nèi)啡肽等天然鎮(zhèn)痛物質(zhì)大量釋放；一氧化二氮還具有一定的抗焦慮作用，對緩解產(chǎn)婦分娩焦慮等負性情緒有一定價值[47]。但在宮縮頻繁時，一氧化二氮可發(fā)生延遲反應(yīng)，從而對鎮(zhèn)痛效果產(chǎn)生不良影響[48]。Volmanen等[49]比較分析了靜脈分娩鎮(zhèn)痛與吸入一氧化二氮鎮(zhèn)痛的效果，結(jié)果顯示，應(yīng)用靜脈分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦第一產(chǎn)程的視覺模擬評分明顯低于吸入50%的一氧化二氮者，產(chǎn)婦產(chǎn)痛程度較吸入一氧化二氮鎮(zhèn)痛組明顯減輕。因此，在可選擇的前提下靜脈分娩鎮(zhèn)痛的效果更佳。

4 小 結(jié)

世界衛(wèi)生組織規(guī)定醫(yī)院剖宮產(chǎn)率需低于15%，但我國的剖宮產(chǎn)率較高，某些地區(qū)的剖宮產(chǎn)率甚至高達60%[50]，過高的剖宮產(chǎn)率很大程度上與產(chǎn)婦對自然分娩疼痛的恐懼及知識的匱乏有關(guān)。隨著現(xiàn)代產(chǎn)科醫(yī)學的發(fā)展，靜脈分娩鎮(zhèn)痛的出現(xiàn)逐漸代替椎管內(nèi)阻滯鎮(zhèn)痛。近年來靜脈分娩鎮(zhèn)痛在產(chǎn)科中的應(yīng)用具有巨大的發(fā)展前景，但該鎮(zhèn)痛方式用于合并心臟病、凝血功能障礙、先兆子癇、多胎妊娠等高危產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛中的安全性、有效性及其是否會對高危產(chǎn)婦新生兒的呼吸產(chǎn)生影響等問題仍需要在未來開展大樣本、長時間的隨機對照研究進一步驗證，以確保產(chǎn)科分娩中母嬰的安全。