腸道菌群與肥胖相關(guān)性的研究進(jìn)展

李虹，劉維新

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,沈陽 110001； 2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)科，廣州 510030)

肥胖是當(dāng)今一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題，主要表現(xiàn)為能量平衡失衡，能量攝入超過能量消耗。據(jù)預(yù)測(cè)，2030年全球肥胖人口將達(dá)到11.2億[1]。我國超重/肥胖的患病率逐年升高，呈流行趨勢(shì)。1993—2009年，我國成年人超重/肥胖的患病率從13.4%增加至26.4%,總體呈線性增長[2]。2016年，中國有4 320萬肥胖男性和4 640萬肥胖女性，分別占全球肥胖男性和肥胖女性的16.3%和12.4%[3-4]。肥胖不僅表現(xiàn)為外形的改變，還與脂質(zhì)和葡萄糖代謝紊亂、慢性炎癥、氧化應(yīng)激以及多種疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，最明顯的是心血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤[5-6]。預(yù)計(jì)2025年全球80%以上的糖尿病和心血管疾病負(fù)擔(dān)將發(fā)生在中國和印度等發(fā)展中國家[7]，因此需要采取緊急行動(dòng)來預(yù)防和管理肥胖，最終目標(biāo)是嚴(yán)格控制肥胖，降低肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率。但目前肥胖的病因尚未完全明確，單純依據(jù)能量平衡變化并不能解釋肥胖患病率的增加。

近年來為降低肥胖風(fēng)險(xiǎn)提出了應(yīng)用腸道菌群治療的方法。腸道菌群是一類寄居在人體胃腸道中數(shù)量龐大、種類繁多的微生物群，可通過飲食與外界環(huán)境相互作用[8]。正常情況下，腸道菌群與人體保持共生關(guān)系，兩者之間良好的共生關(guān)系對(duì)維持人體健康至關(guān)重要。衰老、肥胖、久坐不動(dòng)的生活方式、飲食模式和抗生素的影響均可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[9]，即腸道菌群組成改變、多樣性降低以及代謝途徑變化[10-11]，進(jìn)而促進(jìn)多種慢性疾病如肥胖、糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[12]，但其確切機(jī)制仍不清楚?，F(xiàn)就腸道菌群與肥胖的關(guān)系、腸道菌群促進(jìn)肥胖的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群的組成、分布和功能

自2008年啟動(dòng)人類微生物組項(xiàng)目以來，在了解微生物對(duì)人類健康和疾病影響方面取得了很大進(jìn)展[13]。微生物能夠編碼的基因數(shù)量幾乎是宿主基因的100～400倍，細(xì)胞總量大約是宿主細(xì)胞的10倍[14]。胃腸道中大部分微生物是細(xì)菌，但也有病毒、真菌和其他微生物的存在[15]。雖然種屬較多，但人體正常腸道菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門和疣微菌門組成，前四者占腸道菌群總數(shù)的98%，其占比分別為64%、23%、8%和3%[16]，因此腸道菌群主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成。厚壁菌門有274個(gè)以上菌屬，包括芽孢桿菌屬、乳酸菌屬、支原體菌屬和梭菌屬等；擬桿菌門有約20個(gè)屬，其中擬桿菌屬在人類胃腸道中最豐富[17]。腸道菌群在消化道中呈節(jié)段性分布，可能與腸道結(jié)構(gòu)、功能及酸堿度有關(guān)，其中胃中細(xì)菌最少，而大腸中細(xì)菌數(shù)量最多[18]。

正常情況下，腸道菌群與宿主維持共生關(guān)系，幫助人體消化和吸收營養(yǎng)，為宿主提供能量，產(chǎn)生重要代謝產(chǎn)物以及生物活性成分，影響宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育、調(diào)節(jié)免疫介質(zhì)，維持正常的腸道屏障，防止致病菌的侵害[19-20]。人類結(jié)腸中腸道菌群的能量來源于小腸中未吸收消化的碳水化合物[21]；腸道菌群通過蛋白質(zhì)分解和糖分解途徑，最終將上述物質(zhì)分解成小分子物質(zhì)，如短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)、膽汁酸等物質(zhì)[22]，在獲得能量的同時(shí)將吸收的能量提供給宿主，為宿主提供能量攝入[23]，維持能量平衡，同時(shí)代謝產(chǎn)物又可影響腸道菌群。根據(jù)功能將腸道菌群大致分為三類，即益生菌、病原菌和共生菌[24]。腸道菌群受年齡、飲食等多種因素影響，菌群結(jié)構(gòu)和代謝發(fā)生改變，益生菌、病原菌比例失調(diào)會(huì)導(dǎo)致各種代謝疾病(如肥胖)[9,25]。

2 肥胖者腸道菌群組成改變

肥胖狀態(tài)下腸道菌群的組成和代謝能力發(fā)生改變。肥胖和糖尿病患者存在腸道菌群失調(diào)[26]，這可能與兩種優(yōu)勢(shì)菌種——厚壁菌門和擬桿菌門有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的擬桿菌門下降約50%，同時(shí)厚壁桿菌上升相同幅度[27]。另一研究證實(shí)，盡管肥胖小鼠結(jié)腸黏膜和腸內(nèi)容物多樣性與群落總體構(gòu)成相似，但門、屬水平的菌群組成不同[28]。在門水平，腸內(nèi)容物擁有更多的擬桿菌門，結(jié)腸黏膜則擁有更多的厚壁菌門；在屬水平，產(chǎn)SCFA的乳桿菌屬在腸內(nèi)容物中豐度更高，革蘭陰性菌幽門螺桿菌、鞘脂單胞菌屬、脫硫弧菌屬在結(jié)腸黏膜中的相對(duì)豐度更高[28]。因此，腸道菌群分布差異可能是肥胖發(fā)生的重要機(jī)制之一。人類也有類似現(xiàn)象，肥胖兒童腸道中厚壁菌門比例升高，擬桿菌門比例下降[29]。當(dāng)肥胖患者體重減輕時(shí)，腸道擬桿菌門數(shù)量上升，厚壁菌門數(shù)量下降[30]，多形擬桿菌豐度增加[31]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肥胖患者與正常人群的厚壁菌門和擬桿菌門存在顯著異質(zhì)性，而厚壁菌門和擬桿菌門的總量無明顯差異[2]。因此，與腸道菌群數(shù)量相比，腸道菌群種屬的變化可能與肥胖關(guān)系更密切。但也有研究認(rèn)為擬桿菌門的變化與肥胖無明顯相關(guān)性[32]。因此，未來仍需更多研究來探討腸道菌群和肥胖的關(guān)系。

3 腸道菌群誘導(dǎo)肥胖機(jī)制

基于腸道菌群在宿主中的作用，其主要通過影響能量平衡、調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存以及引發(fā)慢性炎癥三方面影響肥胖。

3.1影響能量平衡

3.1.1增加食物中能量吸收 腸道菌群在很大程度上影響宿主的體重調(diào)節(jié)以及從飲食中獲取能量的能力。研究發(fā)現(xiàn)，與瘦供體無菌小鼠相比，肥胖供體腸道菌群定植無菌小鼠的肥胖程度顯著增加[33]，而兩組受者小鼠的飲食、體重差異、體脂含量并無不同。與無菌小鼠相比，菌群定植的小鼠食物攝入量減少，能量消耗增加，但體脂含量增加[34]。多項(xiàng)研究證明，腸道菌群的改變，特別是腸道厚壁菌門數(shù)量的增加和擬桿菌門數(shù)量的減少，可導(dǎo)致從食物中吸收能量的增加[35-36]。另有研究發(fā)現(xiàn)，增大實(shí)際攝入熱量與維持體重所需熱量之間的差異會(huì)導(dǎo)致厚壁菌門物種的相對(duì)豐度增加，擬桿菌門物種的相對(duì)豐度下降，最終導(dǎo)致糞便能量丟失減少[37]。經(jīng)過胃旁路手術(shù)的患者腸道菌群改變[38]，腸道菌群脂肪積累和從腸道營養(yǎng)物質(zhì)獲取能量的能力降低[39]。

腸道菌群通過發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生SCFA，促進(jìn)能量代謝。最常見的SCFA為乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽，丙酸鹽主要經(jīng)肝臟代謝，而乙酸鹽則進(jìn)入血液循環(huán)[40]。丙酸鹽具有參與糖異生、增加脂肪生成和抑制脂肪分解的作用；乙酸鹽是肝膽固醇合成的底物，可促進(jìn)脂肪生成[41-42]；丁酸是結(jié)腸的首選能源，腸道上皮細(xì)胞從丁酸的氧化中獲得70%的能量[43]。正常情況下，SCFA作為能量來源，每天能為宿主提供大約200 kcal(1 kcal=4.184 kJ)的能量[44]。肥胖人群和瘦身志愿者的SCFA水平存在顯著差異[45]，SCFA水平與肥胖、腰圍等成正比[46]。針對(duì)腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠和肥胖人群的腸道菌群具有更強(qiáng)的酵解碳水化合物的能力[34]。因此，肥胖人類和小鼠的腸道菌群能通過酵解碳水化合物產(chǎn)生更多的SCFA，為宿主提供額外的能量，從而促進(jìn)肥胖。

3.1.2調(diào)節(jié)腸-腦軸 腸-腦軸是一個(gè)由免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)和代謝系統(tǒng)組成的雙向綜合系統(tǒng)[47]?；谀c道菌群與腸道之間的互動(dòng)，腸道菌群亦參與了腸-腦軸的功能反應(yīng)[48]，形成腸道菌群-腸-腦軸，參與腸道運(yùn)動(dòng)、感覺和分泌功能。腸道菌群通過多種途徑調(diào)節(jié)大腦的功能，進(jìn)而影響食物攝入，如腸道菌群有助于神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)(如5-羥色胺)的產(chǎn)生。5-羥色胺在調(diào)節(jié)胃腸道功能方面發(fā)揮著重要作用[49]。某些腸道菌群及其代謝產(chǎn)物還可引起神經(jīng)炎癥，間接影響下丘腦基因的表達(dá)，促進(jìn)暴飲暴食[50]。

腸道菌群還通過調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腸道激素參與腸-腦軸。肽YY、胰多肽、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)等屬于腦腸肽，在腸-腦軸的信息交流中發(fā)揮重要作用[51-53]。肽YY和胰多肽是腸道分泌的厭食激素，餐后狀態(tài)下被系統(tǒng)釋放[54-55]。胰多肽通過與下丘腦Y4受體相互作用減少食物攝入[55]，肽YY通過刺激迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元和下丘腦上的Y2受體抑制食物攝入，產(chǎn)生飽腹感[56]。GLP-1降低胰高血糖素的水平，減緩胃排空，刺激胰島素合成，減少食物攝入[57]。研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠的GLP-1和肽YY水平降低，腸道內(nèi)感知營養(yǎng)物質(zhì)的能力下降，導(dǎo)致食物攝入量增加[58]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的肽YY和GLP-1水平也顯著下降，減脂手術(shù)后，肽YY和GLP-1的水平逐漸升高，且患者的腸道菌群由梭菌群a和Ⅳ為主型轉(zhuǎn)變?yōu)橐跃砬樗釛U菌和埃氏巨型球菌相關(guān)種屬為主型[59]。采用益生菌干預(yù)肥胖小鼠的菌群失調(diào)，小鼠體內(nèi)肽YY和GLP-1的水平升高[60-61]。以上研究證明，腸道菌群對(duì)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞和腸道激素有調(diào)控作用，其機(jī)制可能與微生物發(fā)酵的SCFA有關(guān)。SCFA通過游離脂肪酸受體(主要是游離脂肪酸受體2和3)作用于表達(dá)肽YY和GLP-1的腸道L細(xì)胞，調(diào)節(jié)肽YY和GLP-1的分泌，被認(rèn)為是微生物-宿主通信的重要環(huán)節(jié)[62]。

3.2調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存 腸道菌群能夠影響脂肪的儲(chǔ)存。B?ckhed等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，在給予相同食物的條件下，將正常菌群定植到無菌小鼠的腸道后，雖然每天消耗的食物量較無菌時(shí)減少29%，但脂肪總量卻增加了42%。腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變也會(huì)影響脂肪分子的產(chǎn)生，進(jìn)而影響脂肪儲(chǔ)存和平衡[63]。肥胖狀態(tài)下腸道菌群失調(diào)，腸道菌群酵解碳水化合物形成SCFA的能力增強(qiáng)[43]，隨后SCFA在肝臟中形成三酰甘油，促進(jìn)脂肪的合成和儲(chǔ)存[64]。SCFA還可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ和肝臟 X受體，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[65]。

禁食脂肪誘導(dǎo)因子(fasting induced adipose factor，F(xiàn)iaf)是一種脂蛋白脂肪酶抑制物，脂蛋白脂肪酶是三酰甘油來源的脂肪酸攝入的限速酶[66]。Fiaf通過抑制脂蛋白脂肪酶，阻止三酰甘油來源的脂肪酸進(jìn)入脂肪組織和肌肉組織；另外還上調(diào)了脂肪酸氧化和解偶聯(lián)蛋白的水平，潛在地減少了脂肪的存儲(chǔ)[67]。Fiaf還可通過誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物活化受體協(xié)同刺激因子的表達(dá)，啟動(dòng)脂肪酸氧化代謝途徑，從而抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖[68]。研究顯示，腸道菌群能抑制Fiaf的形成，降低肥胖小鼠和肥胖患者Fiaf基因的活性，降低循環(huán)水平[69-70]。腸道菌群還可通過調(diào)節(jié)與脂肪代謝有關(guān)的AMP活化蛋白激酶促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存。腸道菌群失調(diào)減少肝臟AMP活化蛋白激酶的產(chǎn)生，抑制AMP活化蛋白激酶依賴的脂肪酸氧化分解，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪沉積[71]。

3.3增加腸道通透性并引發(fā)慢性炎癥 腸道菌群失調(diào)與肥胖和低度炎癥之間存在聯(lián)系[72]。腸道菌群失調(diào)不僅失去了維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡的能力，還可加重腸道炎癥[73]。腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致腸道屏障破壞的潛在因素[74]，可破壞上皮屏障，增加腸道通透性，導(dǎo)致腸漏，使腸內(nèi)容物與宿主周圍接觸[75]。血液中脂多糖滲漏增多，從而產(chǎn)生慢性炎癥，這是肥胖和胰島素抵抗的特征[76]。Cani等[61]的研究證實(shí)，炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致肥胖，尾靜脈低劑量脂多糖注射4周后，小鼠出現(xiàn)糖耐量和代謝異常，同時(shí)體重增加，進(jìn)而發(fā)展為肥胖。炎癥的發(fā)生發(fā)展可能是小鼠肥胖和食欲升高的原因。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠出現(xiàn)回腸炎癥，體內(nèi)Toll樣受體4活化增加，腸道內(nèi)具有解毒脂多糖能力的堿性磷酸酶水平下降，脂多糖水平升高[77]。

脂多糖會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的促炎反應(yīng)，并導(dǎo)致宿主細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子[78]，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、γ干擾素、纖溶酶原激活物抑制劑-1等，引起胰島素抵抗[79]。腸道炎癥相關(guān)的促炎細(xì)胞因子也會(huì)改變緊密連接，導(dǎo)致腸道屏障破壞[70]。上述機(jī)制可能與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有關(guān)。肥胖狀態(tài)下，脂多糖可激活脂肪細(xì)胞中內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的合成[80]，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是腸道和脂肪細(xì)胞合成脂肪的主要調(diào)節(jié)者[81]，其激活可以提升食欲，增加食物攝入[82]。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可通過受體依賴途徑調(diào)節(jié)腸道屏障和代謝性內(nèi)毒素血癥[83]。

4 腸道菌群在肥胖治療中的作用

基于肥胖和腸道菌群的關(guān)系，調(diào)節(jié)腸道菌群可能是治療肥胖的有效方法之一?，F(xiàn)在調(diào)節(jié)腸道菌群的方式主要有飲食、益生菌、益生元和糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)等。

4.1改變飲食方式 研究發(fā)現(xiàn)，長期和短期飲食均可影響腸道菌群的組成[84-85]，不同的飲食方式可以塑造不同的腸道菌群譜[86]。高脂飲食可導(dǎo)致腸道微生物譜改變以及多樣性的降低[87]，其中擬桿菌門呈下降趨勢(shì)，梭狀芽孢桿菌呈上升趨勢(shì)[88]，而高碳水化合物的攝入導(dǎo)致了腸道菌群基因豐度增加[36]，有益的雙歧桿菌水平增加[89]，機(jī)會(huì)致病菌如鳥型分枝桿菌、副結(jié)核桿菌亞種和腸桿菌科的生長減少[90]。堅(jiān)持地中海飲食的程度與糞便SCFA、普氏菌屬和其他厚壁菌門的水平增加存在關(guān)聯(lián)[91]。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠體重增加，體脂增多、循環(huán)葡萄糖水平升高[92]。

4.2益生菌和益生元 益生菌是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，定植于人體腸道和生殖系統(tǒng)內(nèi)，其能改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用。益生菌干預(yù)可以改善小鼠的腸道菌群失調(diào)，使小鼠體內(nèi)肽YY和GLP-1的水平升高[93]，降低腸道炎癥水平[94]，誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[95]。最常用的益生菌是乳酸菌和雙歧桿菌[96]。嗜酸乳桿菌和短雙歧桿菌能在一定程度上改善肥胖大鼠的肥胖指數(shù)、血脂紊亂和胰島素抵抗。某些雙歧桿菌和乳酸菌可以產(chǎn)生共軛亞油酸，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，共軛亞油酸具有顯著的抗肥胖作用[97]。其他益生菌(如大腸埃希菌Nissle 1917)通過增加緊密連接蛋白的表達(dá)以及重建緊密連接復(fù)合體，阻止致病性大腸桿菌對(duì)黏膜屏障的破壞，恢復(fù)封閉帶緊密連接蛋白的定位[98]。綜上，益生菌可通過多種機(jī)制促進(jìn)健康，恢復(fù)腸道的完整性，減輕炎癥[99]。

根據(jù)世界胃腸病學(xué)組織全球指導(dǎo)方針，益生元是宿主攝入的非消化性物質(zhì)，主要是食物的膳食成分(主要為非淀粉多糖和低聚糖)，最常見和最具特色的益生元包括低聚果糖補(bǔ)充劑、低聚半乳糖、菊粉、乳糖和母乳低聚糖[100-101]，其有選擇地改變微生物群落的結(jié)構(gòu)和活動(dòng)[102]，有利于維持健康的腸道菌群[103]。給予益生元干預(yù)后，腸道菌群中的雙歧桿菌數(shù)量增加，腸道蠕動(dòng)功能改善[104]。低聚果糖可使高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖組和非肥胖組小鼠體重降低35%，提高了GLP-1和肽YY水平，增加了腸道中乳酸菌和產(chǎn)丁酸的羅斯氏菌屬的數(shù)量[105-106]。給予小鼠菊糖后，小鼠柔嫩梭菌群和直腸真桿菌數(shù)量上升[107-108]，兩者均為產(chǎn)丁酸菌，丁酸具有抗炎、抗癌、改善腸道屏障完整性等作用，可防止代謝紊亂的發(fā)展[109]。此外，微生物酵解過程還可以減少胃饑餓素的形成[110]。

4.3FMT 將肥胖人群的腸道菌群轉(zhuǎn)移到無菌小鼠，肥胖表型也可以轉(zhuǎn)移，表明腸道菌群和肥胖之間存在聯(lián)系[34]。FMT是一種通過重建腸道菌群治療疾病的方法，將健康供體的腸道菌群移植到患者的結(jié)腸中，目的是恢復(fù)正常的腸道菌群[111]。FMT作為一種新興的治療腸道炎癥和促進(jìn)腸道健康的治療方式正在被廣泛研究。復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染是FMT最有效和研究最充分的適應(yīng)證[112]，F(xiàn)MT還可以改善膠原性結(jié)腸炎患者的腹瀉和體重下降，改善腸道炎癥[113]。給予糖尿病患者6周的FMT治療可以增加外周和肝臟胰島素的敏感性，增加產(chǎn)丁酸菌數(shù)量[111]。因此，F(xiàn)MT不僅有助于預(yù)防糖尿病和肥胖，還有助于預(yù)防其他腸道相關(guān)疾病。

5 結(jié) 語

對(duì)微生物群深入認(rèn)識(shí)可能有助于預(yù)防及干預(yù)肥胖。腸道菌群可以轉(zhuǎn)移肥胖表型，其中涉及的機(jī)制主要包括影響能量平衡、調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存和引發(fā)慢性炎癥。因此，腸道菌群作為治療肥胖和相關(guān)并發(fā)癥的一種干預(yù)措施，具有很大的潛力。改變飲食方式，給予益生菌、益生元及FMT是目前廣泛研究的調(diào)節(jié)腸道菌群的方式，在改善菌群失調(diào)、減少食物攝入及改善胰島素抵抗、減少腸道炎癥等方面發(fā)揮重要作用，F(xiàn)MT作為腸道菌群失調(diào)和肥胖的治療方法具有廣泛的前景和可行性，但目前仍缺乏可靠的相關(guān)臨床試驗(yàn)。腸道菌群種類繁多，各菌屬對(duì)宿主的具體作用機(jī)制仍未明確，因此未來仍需進(jìn)行更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和更大的前瞻性研究，包括明確的群組和多組學(xué)方法，以更好地確定腸道微生物組、微生物代謝物與肥胖之間的關(guān)系，以便進(jìn)一步探索腸道菌群具體種屬對(duì)肥胖的作用，尋找最佳的細(xì)菌生物標(biāo)志物用于肥胖的診斷和治療。