原發(fā)性干燥綜合征合并間質(zhì)性肺病的臨床診療進(jìn)展

李慧敏 馬瑞瑞 于晶晶 吳天進(jìn) 應(yīng)振華

干燥綜合征是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，B淋巴細(xì)胞異常增殖，組織淋巴細(xì)胞浸潤為特征的彌漫性結(jié)締組織疾病。臨床主要表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎、口腔干燥，還可累及內(nèi)臟器官[1]。本病分為原發(fā)性和繼發(fā)性，大部分為原發(fā)性干燥綜合征（Primary Sjogren’s syndrome，pSS），可累及全身多系統(tǒng)、多臟器，包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等[2-3]，以女性患者為主；而呼吸系統(tǒng)受累主要包括小氣道疾病、間質(zhì)性肺?。↖nterstitial lung disease，ILD）、肺動脈高壓、肺淋巴瘤、胸膜病變[4]，其中最常見的并發(fā)癥為ILD。有報道指出，pSS患者中有3%～11%可發(fā)生ILD，同時也會繼發(fā)出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，包括呼吸衰竭和肺動脈高壓，其病死率較無肺部受累患者的病死率高[5]。筆者就近年來pSS合并ILD（pSS-ILD）的診療進(jìn)展作一綜述。

1 pSS-ILD的臨床表現(xiàn)及組織學(xué)分類

pSS-ILD患者臨床表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)咳嗽，多為干咳，活動后氣急，呼吸困難，查體可聞及雙肺底散在Velcro啰音。當(dāng)合并有反復(fù)肺部感染時，會出現(xiàn)發(fā)熱、咳痰等癥狀。部分患者早期可無臨床表現(xiàn)，僅通過輔助檢查發(fā)現(xiàn)ILD。ILD組織病理模式主要包括非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）、機(jī)化性肺炎（OP）4種[6]。Ramos-Casals等[7]對146例pSS-ILD患者分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)生NSIP占45%，UIP占16%，LIP占15%，組織性肺炎占7%和其他病變占17%。不同類型的ILD預(yù)后差異較大，可能會因反復(fù)的肺部感染、呼吸衰竭而導(dǎo)致最終死亡[8]。

2 引起pSS-ILD的相關(guān)危險因素

ILD是一組異質(zhì)性肺病，目前尚未明確指出特異性血清學(xué)指標(biāo)可提示pSS患者發(fā)生ILD。但近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，如 KL-6、Ro52 抗體、轉(zhuǎn)錄因子 κB（NF-κB）、IL-33等指標(biāo)可能與pSS-ILD的發(fā)生有關(guān)。KL-6是一種黏液性高分子量糖蛋白，在增殖的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞上表達(dá)。Oguz等[9]研究發(fā)現(xiàn)血清KL-6水平在干燥綜合征合并ILD患者中表達(dá)升高，Satoh等[10]指出ILD患者的KL-6水平在1 000 U/ml或更高時，其疾病進(jìn)展速度明顯較KL-6水平低于1 000U/ml的患者更快，但不能用于區(qū)分特發(fā)性肺纖維化（IPF）[11]。因此，KL-6在近年來被作為ILD疾病進(jìn)展和預(yù)后的血清生物標(biāo)志物。Ro52抗體是52 kDa的蛋白質(zhì)，其對干燥綜合征的靈敏度為67%，特異度為100%[12]。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)抗Ro52抗體可能與ILD的發(fā)生有關(guān)，在ILD患者中的陽性率更高[13]，可間接調(diào)控IFN調(diào)控的B細(xì)胞活化因子（BCAF）的表達(dá)[14]，參與缺陷小鼠的 TH17 途徑[15]，調(diào)節(jié)IL-23的活性，這可能為抗Ro52抗體參與pSS-ILD發(fā)病的相關(guān)機(jī)制。白淑榮等[16]對48例pSS-ILD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者血清中活性氧（ROS）、NF-κB及轉(zhuǎn)化生長因子 β1（TGF-β1）水平明顯升高，且血清 NF-κB水平與血清ROS、TGFβ1水平有關(guān)，從而推測出ROS——NF-κB——TGF-β1信號通路可能與pSS-ILD的發(fā)生有關(guān)，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實。IL-33是IL-1家族的新成員，是孤兒受體ST2的配體。Lin Zhao等[17]研究發(fā)現(xiàn)pSS-ILD患者的血清中IL-33水平升高，且與ILD并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)，認(rèn)為IL-33/sST2復(fù)合物可能在pSS發(fā)病機(jī)制中起作用，同時也促進(jìn)pSS-ILD的發(fā)展，但作用機(jī)制尚未闡明。Shieh等[18]通過博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)血清中IL-33水平升高，其發(fā)生機(jī)制可能是通過激活STAT3和AMPK信號導(dǎo)致肺纖維化，并伴有間質(zhì)性肺組織增厚。此外，Roca等[19]發(fā)現(xiàn)，食管損傷與pSS-ILD發(fā)病密切相關(guān)，指出患有食管損傷的pSS患者更常見ILD的惡化。

3 pSS-ILD的相關(guān)診斷方法

目前針對pSS-ILD的診斷方式有很多，其靈敏度及特異度均不相同。常用臨床輔助檢查方法分為無創(chuàng)檢查及有創(chuàng)檢查。無創(chuàng)檢查主要包括肺高分辨率CT掃描（HRCT）、肺功能檢查（PET）、肺部超聲（LUS）。有創(chuàng)檢查主要包括經(jīng)支氣管鏡相關(guān)檢查及外科肺活檢。

3.1 無創(chuàng)檢查

3.1.1 HRCT 臨床中診斷pSS-ILD的最常用檢查方法是HRCT，pSS-ILD在HRCT檢查中主要表現(xiàn)為磨玻璃混濁、非間隔線性混濁、小葉間間隔增厚、網(wǎng)格狀改變、條索狀改變、蜂窩樣改變、囊腫、結(jié)節(jié)等[20]。通過HRCT檢查，可估計pSS中呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)的患病率約為 9%～12%[21]。Verschakelen[22]曾強(qiáng)調(diào)指出，HRCT 可以正確診斷ILD，同時可區(qū)別ILD特征模式，甚至相關(guān)組織病理類型。非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）HRCT檢查多表現(xiàn)為網(wǎng)格狀、條索狀、磨玻璃影，多見于雙肺底，可見支氣管周圍血管擴(kuò)張改變。尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）HRCT檢查多表現(xiàn)為纖維網(wǎng)格影，晚期有蜂窩樣改變、支氣管擴(kuò)張樣改變。淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）HRCT檢查多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、磨玻璃樣影，晚期也可發(fā)展成為蜂窩樣改變。機(jī)化性肺炎（OP）HRCT檢查可表現(xiàn)為斑片狀實狀或磨玻璃樣影。因此在大多數(shù)情況下可以避免肺活組織檢查。同時，HRCT檢查也可顯示ILD多種模式共存的表現(xiàn)。

3.1.2 LUS 近年來，LUS在診斷pSS-ILD的臨床過程中也體現(xiàn)出一些優(yōu)勢。LUS是一種新興且易于掌握和使用的診斷ILD技術(shù)。當(dāng)肺泡空氣和間質(zhì)液體之間有足夠的平衡時，LUS能夠檢測出肺間質(zhì)模式。液體含量增加會導(dǎo)致葉間和小葉間隔增厚，最終導(dǎo)致肺部偽影，稱為B線或彗尾偽影，在正常肺組織中可見。出現(xiàn)間質(zhì)肺時，B線會增多。在一個多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ILD患者在肺功能檢查（PFT）或呼吸系統(tǒng)癥狀方面有改變時，LUS檢查的準(zhǔn)確性較高，與HRCT具有極好的相關(guān)性，可將其視為診斷ILD的非侵入性診斷方法之一，但 LUS不能代替HRCT，它應(yīng)該用作互補(bǔ)成像技術(shù)[23]。

3.1.3 PET PET也是常見的診斷方法，主要表現(xiàn)限制性通氣異常和彌散性通氣障礙[24]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD患者的小氣道功能障礙發(fā)生率是pSS患者的3.5倍，這可能與pSS-ILD相關(guān)氣道黏膜中浸潤的炎性淋巴細(xì)胞或間質(zhì)性疾病本身有關(guān)，使氣道形態(tài)學(xué)變窄且阻力增加[25]。

3.2 有創(chuàng)檢查

3.2.1 支氣管鏡檢查 在診斷pSS-ILD時，支氣管鏡檢查也是重要的檢查手段之一。目前常用的支氣管鏡檢查為支氣管肺泡灌洗（BAL）、經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（TBCLB）。BAL對pSS-ILD的診斷有一定意義，尤其在排除肺部感染方面，對于pSS-ILD的預(yù)后評價也有一定幫助。有研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)間質(zhì)肺的肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞計數(shù)增多，而急性間質(zhì)肺的肺泡灌洗液可見出血，中性粒細(xì)胞比例增加，偶見淋巴細(xì)胞[26]。TBCLB于2008年首次被描述，現(xiàn)已被證明是一種安全有效的ILD組織學(xué)微創(chuàng)診斷工具，診斷率高達(dá)74%～80%，同時該技術(shù)可避免因擠壓或出血而造成的偽影。TBCLB與外科肺活組織檢查進(jìn)行比較時，有無需全身麻醉，減少患者住院天數(shù)的優(yōu)勢[27]。

3.2.2 外科肺活檢 肺外科活檢方式包括縱隔鏡、電視輔助胸腔鏡（VATS）活組織檢查以及開放式外科肺活檢。在無法通過臨床癥狀和放射學(xué)檢查進(jìn)行診斷與分類的ILD中，外科活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)?？擅鞔_疾病的診斷及病理類型，但創(chuàng)傷性較大。在考慮手術(shù)活檢時，必須權(quán)衡患者受益的可能性以及對治療的影響與潛在的傷害，特別是在體弱的老年患者、通氣障礙患者、中度至重度肺動脈高壓患者、多種合并癥患者[28-29]。此外，外科肺活檢也會導(dǎo)致潛在的ILD進(jìn)行性惡化，需謹(jǐn)慎檢查。

4 pSS-ILD的治療

診斷明確后，臨床醫(yī)生需及時制定治療和監(jiān)測疾病活動的方案，主要包括用于預(yù)防進(jìn)展、誘導(dǎo)緩解的藥物使用，密切監(jiān)測疾病以確定其是否已穩(wěn)定及改善或進(jìn)行性惡化。目前在pSS患者中尚未明確建立ILD治療方案，其治療方法多參考結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病（CTD-ILD）的治療方案。常用藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物靶向藥物、抗纖維化藥物等。

糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯是目前研究最廣泛的藥物。糖皮質(zhì)激素是治療pSS-ILD的常用藥物，起始劑量通常為0.5～1.0mg/（kg·d）。在治療NSIP、UIP、COP和LIP患者中療效較好，尤其是NSIP、COP和LIP 3種類型，這表明在由肺泡-毛細(xì)血管膜引起不可逆的損傷之前，需要早期控制肺泡炎癥[15]。雖然糖皮質(zhì)激素廣泛用于pSS-ILD的治療中，但長期和高劑量的糖皮質(zhì)激素治療會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此在使用糖皮質(zhì)激素時要妥善處理感染、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道出血和其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)[30]。環(huán)磷酰胺因同時抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，用于嚴(yán)重的ILD患者誘導(dǎo)緩解治療，是治療pSS-ILD常用的免疫抑制劑。Zhang等[31]對我國華南地區(qū)人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)使用環(huán)磷酰胺治療pSS-ILD的患者可顯著降低患者血清及肺泡灌洗液中的炎癥因子，如TNF-α、MMP-9等，推測環(huán)磷酰胺治療pSS-ILD通過降低炎癥指標(biāo)，進(jìn)而緩解肺部纖維化。針對霉酚酸酯，有報道發(fā)現(xiàn)ILD中NSIP及UIP兩種病理類型對霉酚酸酯治療有反應(yīng)，可以顯著降低糖皮質(zhì)激素的劑量[26]。一項回顧性隊列分析首次探討硫唑嘌呤在ILD患者中的安全性，并提示硫唑嘌呤可能是耐受合理的一線藥物，不會增加死亡和住院的風(fēng)險。在大型CTD隊列中也顯示出硫唑嘌呤與霉酚酸酯聯(lián)合用藥，患者肺功能改善[32]。

近年來，pSS-ILD相關(guān)生物靶向藥物治療在臨床中也被廣泛使用，臨床常用為利妥昔單抗。法國的一項研究中，8例pSS-ILD患者給予利妥昔單抗治療，6例患者的肺部狀態(tài)得到改善；1例糖皮質(zhì)激素難治性患者接受利妥昔單抗治療，癥狀也較前改善[33]。但最近一項試驗發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療呼吸系統(tǒng)疾病患者的不良事件中，呼吸道感染顯著增加。因此，針對生物靶向藥物治療pSS-ILD需要進(jìn)一步大樣本研究以確定療效[34]。當(dāng)ILD發(fā)展到肺纖維化時，吡非尼酮、尼布尼達(dá)等抗肺纖維化藥物在治療pSS-ILD有一定療效。吡非尼酮作為一種新型抗纖維化的小分子化合物，在治療肺纖維化中療效顯著，不良事件發(fā)生較少，已被許可在日本、歐洲和加拿大臨床中使用[35]。尼布尼達(dá)也逐漸用于臨床中，但療效仍需進(jìn)一步研究證實。這些抗纖維化藥可以減緩用力肺活量（FVC）的下降，但它們既不會停止進(jìn)展，也不會逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的纖維化。

在治療pSS-ILD方案中，國內(nèi)中醫(yī)治療方面，楊帆等[36]認(rèn)為，pSS-ILD的治療要點在于開玄通絡(luò)。李洋[37]認(rèn)為，PSS-ILD病理機(jī)制主要應(yīng)為脾氣散精功能異常，治療之本應(yīng)著重在于恢復(fù)脾之運健，應(yīng)以健脾養(yǎng)陰、助脾散精為大法。此外，一些新的治療方案如干細(xì)胞療法，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的使用，已經(jīng)在臨床試驗中顯示出潛在的益處[38]，對于特發(fā)性肺纖維化和其他纖維化肺病患者，可對疾病進(jìn)程及生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。當(dāng)肺已發(fā)生廣泛的纖維化時，這些療法可能對疾病進(jìn)展幾乎沒有影響，特別是在特發(fā)性肺纖維化患者中，可以鼓勵患者考慮肺移植治療[32]。

對于急性發(fā)作的ILD，幾周或幾個月內(nèi)出現(xiàn)快速進(jìn)行性呼吸困難，在CT上有廣泛的磨玻璃樣變，相應(yīng)的組織學(xué)上出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷的患者，強(qiáng)烈建議采用具有ILD專業(yè)知識的多學(xué)科團(tuán)隊（MDT）處理。靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍后同時或不久靜脈注射環(huán)磷酰胺和（或）用利妥昔單抗治療可以用于快速控制威脅生命的疾病。其他方法包括血漿置換，靜脈注射免疫球蛋白等支持對癥處理[39]。

5 總結(jié)

pSS-ILD臨床上表現(xiàn)為穩(wěn)定的逐漸改善或者衰退，可有長期穩(wěn)定性或者急性惡化。對于臨床醫(yī)生來說，疾病的診斷與治療過程可能是一個挑戰(zhàn)。我們要密切監(jiān)測患者臨床癥狀與體征，積極進(jìn)行HRCT檢查，必要時可行BAL甚至外科肺活檢，明確診斷及組織類型，及時推出合理治療方案。關(guān)注使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的用法、用量及不良事件的發(fā)生情況。當(dāng)發(fā)生肺纖維化時，可使用新型抗纖維化藥物如吡非尼酮、尼布尼達(dá)等，可緩解肺部功能的惡化，盡管療效仍需大樣本的觀察與證實?；颊吆笃诳煽紤]肺移植治療。對于急性發(fā)作的ILD，需多學(xué)科團(tuán)隊MDT治療，以提高患者生存率。總之，pSS-ILD常見于臨床中，我們應(yīng)積極進(jìn)行正確診斷與治療，緩解患者肺部功能的減退，努力提高患者生活質(zhì)量。