基于PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展

陳宇翔

【摘 要】結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，臨床上大多患者確診時(shí)已處于進(jìn)展期，且目前只有少數(shù)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的晚期CRC患者對(duì)單用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）如PD-1/PD-L1抑制劑有所反應(yīng)，而絕大多數(shù)患者可能由于腫瘤微環(huán)境（TME）中缺乏CD8+T細(xì)胞而難以從中獲益。但聯(lián)合治療可通過(guò)富集CD8+T細(xì)胞并提高其活性以及消除腫瘤的免疫逃逸等方式來(lái)達(dá)到治療的目的。本文就將PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療、放療以及其他免疫治療等治療結(jié)直腸癌的進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌;PD-1/PD-L1抑制劑;聯(lián)合治療

【中圖分類號(hào)】R735.34 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2020）10--01

CRC具有易復(fù)發(fā)、預(yù)后差的特點(diǎn)，是我國(guó)較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，且多年以來(lái)其發(fā)病率整體上呈上漲趨勢(shì)[1]。以往主要依靠外科手術(shù)、放化療來(lái)治療CRC，但患者預(yù)后差、五年存活率極低。且目前大部分微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型的患者對(duì)單用ICIs反應(yīng)性差、應(yīng)答低。因此為攻克以上難題，大量的免疫聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行中，本文就近年來(lái)這些研究的最新進(jìn)展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的研究進(jìn)展

美國(guó)臨床腫瘤臨床協(xié)會(huì)于2015、2016年發(fā)布了使用PD-1/PD-L1抑制劑pembrolizumab和nivolumab治療晚期CRC的臨床試驗(yàn)，該研究表明錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）/MSI-H患者有良好的緩解率和緩解時(shí)間，而錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）患者極少?gòu)拿庖咧委熤惺芤鎇2]。也有研究表明，dMMR/MSI-H型患者CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增加而pMMR/MSS患者CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量較之明顯減少可能是后者對(duì)免疫治療有效性差的原因。因此，當(dāng)下的研究重點(diǎn)就在于通過(guò)聯(lián)合治療增加腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的數(shù)量，從而調(diào)節(jié)其免疫抑制狀態(tài)以達(dá)到治療的目的。

2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的研究進(jìn)展

臨床中化療可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）或擾亂腫瘤逃避免疫反應(yīng)的途徑促進(jìn)腫瘤免疫。Pfirschke等[3]研究發(fā)現(xiàn)ICIs聯(lián)合化療能使免疫抵抗小鼠的腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)增加、CD8+T細(xì)胞在微環(huán)境中的比例也有所升高，且小鼠腫瘤控制率和總生存期也顯著增長(zhǎng)。Yue Guan等采用表達(dá)人腫瘤抗原的CRC小鼠模型，比較FOLFOX化療與ICIs聯(lián)合治療與各種單獨(dú)治療對(duì)腫瘤負(fù)荷的影響發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)治療相比，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合抗PD-1顯著改善了腫瘤控制。并且這些數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)OLFOX治療可以積極調(diào)節(jié)抗PD-1單藥治療缺乏反應(yīng)的情況，因此繼續(xù)進(jìn)行有關(guān)該方面的研究具有一定的臨床價(jià)值。

3 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療的研究進(jìn)展

已有研究顯示，放療可通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞引起抗原的游離釋放以加強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞以及殺傷性T細(xì)胞的免疫清除能力。在一項(xiàng)PD-1抑制劑聯(lián)合放療治療CRC患者的研究中，15例CRC且有肝轉(zhuǎn)移者在放療治療時(shí)一同應(yīng)用PD-1抑制劑，結(jié)果表明5例患者由于病情加速惡化而脫離實(shí)驗(yàn)組。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)放療在加強(qiáng)免疫治療作用的同時(shí)也刺激免疫抑制分子-放療依賴性的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的生成，該因子可引起腫瘤免疫逃逸以及抑制L細(xì)胞的增殖，可見(jiàn)放療是一把雙刃劍。

4 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他免疫治療

4.1 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療

已有研究表明nivolumab和ipilimumab（CTLA-4 抑制劑）具有協(xié)同作用，在增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤的能力的同時(shí)具有較高的安全性。CheckMate142研究將dMMR/MSI-H型CRC患者給予nivolumab與ipilimumab聯(lián)合治療或者單用nivolumab治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的腫瘤客觀緩解率（ORR）及DCR均高于單藥組，并且在安全性方面聯(lián)合治療組不良事件發(fā)生率更低。

4.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合靶向藥物治療

已有PD-L1抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療CRC患者的研究結(jié)果顯示，既往治療失敗的23名CRC患者采用聯(lián)合方案治療后，3名非MSI-H型患者表現(xiàn)為部分緩解而MSI-H型患者中無(wú)緩解，提示二者聯(lián)用可促進(jìn)MSS患者對(duì)免疫治療的效應(yīng)。有atezolizumab聯(lián)用bevacizumab治療MSI-H型轉(zhuǎn)移性CRC患者的臨床試驗(yàn)顯示[4]，入組的10名患者的ORR達(dá)到30%，DCR達(dá)到90%，表明CRC患者的確能從抗PD-L1聯(lián)合靶向藥物的治療中受利。

5 結(jié)論與展望

隨著免疫治療中新方法、新技術(shù)的蓬勃發(fā)展，再加上PD-1/PD-L1抑制劑合并其他治療的深入探索、大量臨床研究，聯(lián)合治療將是未來(lái)抗腫瘤治療的趨勢(shì)，雖然目前臨床已取得一定的成果，但仍需對(duì)聯(lián)合的方案等進(jìn)行更加深入深刻的研究，爭(zhēng)取為世界范圍內(nèi)更多的CRC患者帶來(lái)福音。

參考文獻(xiàn)

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