常用保肝藥物在臨床應(yīng)用中的研究

陳丹 法艷梅 吳瓊蓮

摘要：保肝藥是臨床常用的藥物之一，其具有增強(qiáng)肝臟解毒、改善肝功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生等作用。本文通過(guò)對(duì)臨床常用保肝藥的分類及藥效學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，對(duì)其在臨床應(yīng)用中存在的不合理問(wèn)題進(jìn)行分析，并對(duì)保肝藥物的臨床應(yīng)用提出優(yōu)化建議，為促進(jìn)臨床合理使用保肝藥提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：保肝藥物;藥效學(xué)特點(diǎn);解毒

中圖分類號(hào)：R969.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.011

文章編號(hào)：1006-1959（2020）17-0037-04

Abstract：Hepatoprotective drugs are one of the commonly used drugs in clinical practice， which have the functions of enhancing liver detoxification， improving liver function， and promoting liver cell regeneration. This article summarizes the classification and pharmacodynamic characteristics of hepatoprotective drugs commonly used in clinical practice， analyzes the unreasonable problems in their clinical application， and proposes optimization suggestions for the clinical application of hepatoprotective drugs， in order to promote reasonable clinical use. Liver medicine provides theoretical basis.

Key words：Hepatoprotective drugs;Pharmacodynamic characteristics;Detoxification

肝臟是人體重要的解毒器官，許多藥物都需要在肝臟中進(jìn)行代謝、轉(zhuǎn)化甚至清除。肝臟功能受到損傷后會(huì)影響到機(jī)體的各項(xiàng)生理功能的正常發(fā)揮，甚至嚴(yán)重危害人類的身體健康。保肝藥是指對(duì)肝臟有保護(hù)功能、可增強(qiáng)肝臟解毒功能、有促進(jìn)肝細(xì)胞再生和增強(qiáng)免疫力等作用。臨床常用的保肝藥物種類較多，按照藥理作用來(lái)劃分，大致可分為解毒保肝類藥物、促肝細(xì)胞再生類藥物、降酶保肝類藥物、基礎(chǔ)代謝類藥物、利膽類藥物、中草藥及其提取物等6類。目前臨床廣泛使用各類保肝藥作為肝臟疾病治療的輔助用藥，但因缺乏相應(yīng)的指南指導(dǎo)保肝藥物的選擇，多為經(jīng)驗(yàn)性用藥，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，就各類保肝藥的藥效學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用、不合理使用情況及合理應(yīng)用建議作一綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1保肝藥的藥效學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

1.1解毒保肝類藥物 ?解毒保肝類代表藥物為還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。還原型谷胱甘肽不僅可通過(guò)巰基參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)、糖代謝，還可與體內(nèi)的自由基結(jié)合，對(duì)部分外源性毒性物質(zhì)具有減毒的作用。有研究顯示，還原型谷胱甘肽在治療乙型肝炎[1]、藥物性肝損害[2]、非酒精性脂肪性肝炎[3]等疾病中療效顯著。也有研究顯示[4]，還原型谷胱甘肽在改善腎臟功能方面有一定的作用，可使腎病綜合征患者體內(nèi)自由基的結(jié)合和排泄速度加快，同時(shí)使尿蛋白量減少，充分保護(hù)腎臟，促進(jìn)腎臟功能的恢復(fù)。王芳[5]對(duì)預(yù)防化療所致的神經(jīng)毒性使用還原型谷胱甘肽進(jìn)行治療，結(jié)果顯示還原型谷胱甘肽可以減輕化療藥（如奧沙利鉑、順鉑、長(zhǎng)春堿類、紫杉醇等）所致的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率和嚴(yán)重程度，低劑量即有預(yù)防作用，臨床使用中不需要加大劑量。硫普羅寧主要用于改善各類急慢性肝炎的肝功能，降低放化療的不良反應(yīng)，其作用機(jī)制是通過(guò)巰基與自由基的可逆結(jié)合，清除自由基，抑制自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物對(duì)肝臟的損害，通過(guò)降低肝細(xì)胞線粒體中ATP酶的活性，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)并改善肝功能[6]。何劍等[7]研究表明，甘草酸二銨腸溶膠囊合用硫普羅寧腸溶片治療非酒精性脂肪肝的療效確切，能提高HDL-C，降低LDL-C、TC、TG并改善患者的肝纖維化。翁艷[8]研究表明，恩替卡韋在治療慢性乙型肝炎時(shí)聯(lián)合硫普羅寧可有效改善肝功能和肝纖維化指標(biāo)，不良反應(yīng)輕微。N-乙酰半胱氨酸作為還原型谷胱甘肽的前體藥物，可清除自由基，在綜合治療的基礎(chǔ)上可聯(lián)合促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素，用于治療重度肝損傷及肝衰竭的患者，越早應(yīng)用效果越好。

1.2促肝細(xì)胞再生類藥物 ?促肝細(xì)胞再生類藥物主要有促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、多烯磷脂酰膽堿等，該類藥物促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速肝細(xì)胞的修復(fù)。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素是一種具有一定生物活性的多肽類物質(zhì)，通過(guò)刺激受損傷的肝細(xì)胞DNA的合成過(guò)程，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，從而保護(hù)肝臟[9]。孫濤等[10]研究表明，治療后1月，硫普羅寧聯(lián)合促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療的患者總膽紅素（TBiL）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）指標(biāo)均低于單用硫普羅寧治療的患者;同時(shí)，該藥在治療病情復(fù)雜、病死率高的重型肝炎、肝硬化、緩解肝炎癥狀等方面亦有良好效果。多烯磷脂酰膽堿是從大豆中提取的磷脂精制得到的，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性磷脂一致，可直接影響膜結(jié)構(gòu)，使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，并可進(jìn)入生物膜，增加膜流動(dòng)性與穩(wěn)定性，改善和恢復(fù)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的功能，增強(qiáng)過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶的活性，減少自由基的產(chǎn)生?！抖嘞┝字Ｄ憠A在肝病臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》[11]推薦，對(duì)于非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者在基礎(chǔ)治療3個(gè)月后仍存在ALT、AST升高或肝臟組織檢查證實(shí)呈慢性進(jìn)展者，以及ALT正常伴脂代謝異常的NAFLD者均推薦應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿進(jìn)行治療;酒精性肝病患者，在病因治療基礎(chǔ)上仍有炎癥和肝纖維化或病情進(jìn)展者，可選用多烯磷脂酰膽堿治療，以改善肝功能指標(biāo)，改善肝臟組織病理改變，改善血糖、血脂水平及胰島素抵抗;且《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》[11]中對(duì)于藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎和慢性乙型肝炎的治療中也推薦使用多烯磷脂酰膽堿;妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用多烯磷脂酰膽堿[12]，臨床療效好且安全性較高。

1.3降酶保肝類藥物 ?此類代表藥物為聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇。聯(lián)苯雙酯是合成五味子丙素的中間產(chǎn)物，藥理作用研究顯示該藥主要有降低血清ALT水平、減輕多種致病因子引起的肝損傷程度、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞生物膜結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等[13]。但臨床中聯(lián)苯雙酯用于治療慢性肝炎和藥物性肝損傷（如抗結(jié)核藥利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等），會(huì)出現(xiàn)停藥反跳現(xiàn)象，且有引起肝損害加重的報(bào)道[14]。雙環(huán)醇是聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物，多項(xiàng)研究證實(shí)雙環(huán)醇可抑制肝損傷后誘導(dǎo)的炎癥因子的表達(dá)，抑制一氧化氮和氧自由基的合成，減輕炎癥，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，改善免疫功能，對(duì)化學(xué)性、脂肪性肝損傷及肝纖維化等具有抗炎保肝的作用;臨床在治療慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病以及防治藥物性肝損傷中有顯著療效[15]。

1.4基礎(chǔ)代謝類藥物 ?該類藥物包括水溶性維生素（如維生素C、復(fù)合維生素B）、輔酶A、輔酶Q10、肌苷、門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸、前列地爾等，通過(guò)影響肝細(xì)胞的能量代謝過(guò)程，從而發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞的作用。研究報(bào)道[16]，將門冬氨酸鉀鎂也歸為基礎(chǔ)代謝類藥物，認(rèn)為其可參與三羧酸循環(huán)與鳥(niǎo)氨酸循環(huán)，促進(jìn)細(xì)胞代謝，可降低血氨和二氧化碳含量，對(duì)肝臟有保護(hù)作用，可用于急慢性肝病的治療。但2012年國(guó)家《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第50期）》中明確提出，警惕門冬氨酸鉀鎂注射劑引起的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)及超適應(yīng)證用藥問(wèn)題，門冬氨酸鉀鎂僅作為電解質(zhì)補(bǔ)充劑使用，不再用于病毒性肝炎、肝硬化和肝性腦病等的治療，不得再將其作為保肝藥使用[17]。門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸在體內(nèi)產(chǎn)生門冬氨酸和鳥(niǎo)氨酸，作用于尿素合成及谷氨酰胺合成途徑，谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，也是氨的儲(chǔ)存和運(yùn)輸形式;鳥(niǎo)氨酸參與氨解毒的全過(guò)程，通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)降低氨對(duì)三羧酸循環(huán)的影響，提高肝細(xì)胞的能量合成，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，從而促進(jìn)受損傷的肝細(xì)胞恢復(fù)功能。門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸在多種肝臟疾病的治療中被廣泛應(yīng)用，研究表明[18]，門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸對(duì)肝性腦病、非酒精性脂肪性肝病、乙型肝炎肝硬化等的治療中發(fā)揮積極的作用。

1.5利膽類藥物 ?S-腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸屬于利膽類藥物，S-腺苷蛋氨酸通過(guò)轉(zhuǎn)硫基和轉(zhuǎn)甲基作用，增加肝胞膜的流動(dòng)性，利于膽汁排泄，防止或減輕毒物和膽酸引起氧自由基對(duì)細(xì)胞的損傷。研究顯示[19]，腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥可降低總膽汁酸、ALT、AST等血生化指標(biāo)，改善瘙癢癥狀，對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥療效更優(yōu)。對(duì)于膽汁代謝障礙和膽汁淤積型肝損傷也可以選用S-腺苷蛋氨酸。熊去氧膽酸促進(jìn)膽汁酸排泄，抑制其重吸收，且有穩(wěn)定細(xì)胞膜、保護(hù)線粒體等作用，國(guó)內(nèi)外指南[20，21]均推薦原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者接受口服熊去氧膽酸作為一線治療藥物，推薦的治療劑量為13～15 mg/（kg·d），該藥不良反應(yīng)小，安全性良好，對(duì)于妊娠期間非肝硬化PBC患者，歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）建議可在妊娠期間繼續(xù)使用熊去氧膽酸治療。我國(guó)《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015版）》[22]指出，目前尚無(wú)一種藥物能治愈妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，臨床主要以合理延長(zhǎng)孕周為目的，可選用熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸，對(duì)于重度、難治性、進(jìn)展性妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者可考慮兩藥聯(lián)合治療。

1.6中草藥及其提取物 ?中草藥及其提取物中有代表性的藥物為甘草酸制劑、水飛薊素、苦參素等。甘草酸制劑是目前肝病治療中用于抗炎保肝的常用藥物之一，上市的品種有復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方甘草酸單銨S、甘草酸二胺、異甘草酸鎂等。甘草酸制劑的抗炎作用機(jī)制為通過(guò)作用于多條炎癥相關(guān)代謝通路，抑制如IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子和一些炎癥物質(zhì)的生成，從而減輕肝臟的炎癥與纖維化程度。研究表明[23]，甘草酸制劑對(duì)有肝功能異常的病毒性肝炎患者有輔助保肝的作用，可與抗病毒藥物聯(lián)合用于肝功能異常的慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的治療?！端幬镄愿螕p傷診治指南》[24]推薦，異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型藥物性肝損傷?！陡什菟嶂苿└尾∨R床應(yīng)用專家共識(shí)》[25]推薦，對(duì)由抗結(jié)核藥、抗腫瘤藥物等引起的藥物性肝損傷患者在及時(shí)停用引起肝損傷藥物的基礎(chǔ)上，選用甘草酸制劑抗炎保肝的治療，共識(shí)中還指出甘草酸制劑可用于自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝硬化、肝衰竭等疾病的輔助抗炎保肝治療。水飛薊素中的水飛薊賓生物活性較高，有良好的膜穩(wěn)定和保護(hù)肝細(xì)胞酶系統(tǒng)的作用[26]。水飛薊素用于慢性乙型肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎等的治療藥效作用明確。

2保肝藥物的不合理使用情況

研究報(bào)道[27，28]，保肝藥不合理使用情況有適應(yīng)癥不適宜、聯(lián)合用藥不適宜、用法用量不適宜等。沈斌等[29]對(duì)住院患者抗炎保肝藥臨床合理應(yīng)用情況調(diào)查分析顯示，病毒性肝炎患者使用還原型谷胱甘肽單日劑量超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦的每日1.2 g。吳永琴等[30]研究發(fā)現(xiàn)，多烯磷脂酰膽堿注射液存在溶媒選擇不當(dāng)?shù)那闆r。多烯磷脂酰膽堿嚴(yán)禁用電解質(zhì)溶液（生理氯化鈉溶液、林格液等）稀釋，臨床配制中只能用5%葡萄糖溶液、10%葡萄糖溶液或5%木糖醇溶液稀釋[31]。臨床治療藥物性肝損傷存在保肝藥四聯(lián)、五聯(lián)用藥[32]，但在《藥物性肝損傷診治指南》中不推薦2種或以上抗炎保肝藥的聯(lián)用[24]。

3保肝藥合理應(yīng)用建議

合理使用保肝藥應(yīng)結(jié)合各類肝臟炎癥疾病的病因特點(diǎn)和不同藥物的特性進(jìn)行選擇[33];同時(shí)，發(fā)揮臨床藥師的作用，加強(qiáng)對(duì)臨床保肝藥使用的監(jiān)督，協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化用藥方案[34];以藥品說(shuō)明書(shū)為標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)合《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》、專家共識(shí)及指南中規(guī)定和推薦的適應(yīng)癥、用法用量來(lái)用藥[35]。

4總結(jié)

保肝藥在臨床應(yīng)用廣泛且種類繁多，臨床常見(jiàn)保肝藥根據(jù)其藥效學(xué)特點(diǎn)大致可分為6類，分別為解毒類保肝藥、促肝細(xì)胞再生類藥物、降酶保肝類藥物、基礎(chǔ)代謝類藥物、利膽類藥物、中草藥及其提取物。部分臨床醫(yī)師由于對(duì)保肝藥不熟悉，使用常存在誤區(qū)，為避免不合理使用情況，臨床應(yīng)根據(jù)不同種類保肝藥的藥效學(xué)特點(diǎn)，不同類型的肝損傷或肝臟疾病，同時(shí)結(jié)合相關(guān)指南和專家共識(shí)，綜合患者的臨床表現(xiàn)選擇保肝藥，提高藥物治療的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性，促進(jìn)臨床合理用藥。

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收稿日期：2020-05-30;修回日期：2020-06-10

編輯/劉歡