鎳金屬催化碘二氟甲基酮與烯烴的自由基雙官能團化反應

張?zhí)煊睿?吳晶晶， 吳范宏

(上海應用技術大學 化學與環(huán)境工程學院， 上海 201418)

隨著越來越多含有α,α-二氟酮結(jié)構(gòu)的天然藥物被發(fā)現(xiàn)[1-3]，該結(jié)構(gòu)潛在的生物活性作用在藥物化學領域受到了廣泛關注。這主要是因為二氟甲基的引入能夠有效調(diào)節(jié)目標化合物的某些特性(如pKa、親脂性和極性等)，而且α,α-二氟酮結(jié)構(gòu)本身具備獨特的反應性質(zhì)[4]。

根據(jù)相關文獻報道，向化合物中引入α,α-二氟酮結(jié)構(gòu)之后能夠有效提高其對某些酶的抑制作用[4]。對于這種抑制作用，學術界目前有兩種解釋。一種解釋認為酶活性位點的殘基會優(yōu)先對α,α-二氟酮進行親核性進攻從而被抑制；另一種則認為α,α-二氟酮結(jié)構(gòu)可以與酶的活性位點競爭性結(jié)合形成酮水合物，從而達到抑制其活性的作用。比如，豬胰彈性蛋白酶的擬肽抑制劑[5]化合物1和HIV-蛋白酶抑制劑[6]化合物2(見圖1)，兩者都能夠作為水合物與相應酶的活性位點結(jié)合而起到抑制作用。

圖1 二氟酮的酶抑制劑

因此，如何高效的合成α,α-二氟酮化合物成為了近年來有機氟化學領域的研究熱點。目前，合成α,α-二氟酮化合物的方法主要分為兩種，一種是使用氟化試劑在原有的酮類化合物基礎上直接構(gòu)建C—F鍵，另一種是利用氟化砌塊法將α,α-二氟酮砌塊引入到目標化合物中。氟化砌塊法是其中較為常見的方法，主要通過使用自由基引發(fā)劑[7]、光氧化還原[8]或過渡金屬催化[9-11]等手段將二氟酮基鹵化物(RCOCF2X)衍生的二氟酮基(RCOCF2·)自由基引入到不飽和化合物中。

最近，課題組發(fā)現(xiàn)了一種合成官能團化α,α-二氟酮化合物的新方法。如圖2所示，利用碘二氟甲基酮作為自由基前體，在Ni(acac)2的作用下與不同類型的烯烴發(fā)生自由基雙官能團化反應，最終得到一系列二氟酮基化合物。在優(yōu)化的反應條件下，不同電子性質(zhì)的(雜)芳基、雜環(huán)以及脂肪族碘二氟甲基酮都能夠與未活化的烯烴進行反應，并以60%～90%的產(chǎn)率得到了對應的α,α-二氟烷基酮產(chǎn)物。除此之外，烯酸、烯醇、烯酰胺等官能團化的烯烴也是很好的底物，在類似的反應條件下可以提供α,α-二氟酮基化的雜環(huán)化合物。相較于現(xiàn)有的報道[7-11]，該催化體系表現(xiàn)出較好的反應效率和底物適用性。值得一提的是，烯丙基苯酚也可以參與反應，以較高收率得到α,α-二氟酮基化的苯并氫呋喃。

圖2 鎳金屬催化碘二氟甲基酮與烯烴的反應

如圖3所示，2組對照反應驗證了上述鎳金屬催化烯烴二氟烷基化反應的自由基歷程。當向反應體系中添加自由基捕獲劑2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化合物4(TEMPO)或1(S)-(-)-β-蒎烯7時，目標化合物5的生成被抑制，并且可以檢測到TEMPO-CF2COPh加合物6以及開環(huán)的二烯化合物8的產(chǎn)生。上述實驗結(jié)果充分證明了反應過程中產(chǎn)生了 PhCOCF2?自由基。

圖3 控制實驗

最后，控制實驗表明Ni(acac)2和K2CO3的協(xié)同作用促進了RCOCF2?自由基的產(chǎn)生，同時1,10-phen的加入起到了活化α-碘-α,α-二氟酮的作用。所以根據(jù)相關文獻報道[12-13]和實驗結(jié)果，作者提出了如圖4所示的反應機理：在Ni(acac)2、1,10-phen和K2CO3的存在下，酮基二氟烷基化劑9生成了酮基二氟烷基自由基(RCOCF2?)A(Step 1)。然后自由基A被烯烴捕獲生成烷基自由基中間體B(Step 2)，緊接著中間體B再與另一分子9反應生成自由基加成產(chǎn)物10并再生基團A(Step 3)。

圖4 可能的反應機理

綜上所述，該鎳金屬催化體系的發(fā)現(xiàn)為合成結(jié)構(gòu)更為復雜的α,α-二氟酮衍生物提供了方便，具有反應效率高、底物適用性強的特點。同時在烯烴的雙官能團化以及雜環(huán)化合物的的合成方面具有一定的實際應用價值。該研究工作最近在國際著名期刊ChemCatChem上發(fā)表[14]。