子宮厚度對PCOS凍胚移植周期妊娠結(jié)局的影響

姜小花，徐玉萍，魏兆蓮, 郭培培，李彩華，曹云霞

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是一種育齡期女性最常見的生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病，主要的特點(diǎn)包含雄激素過多、排卵障礙以及卵巢多囊樣改變，其發(fā)病率根據(jù)不同種族及不同診斷標(biāo)準(zhǔn)差別很大，中國女性PCOS的發(fā)病率約為5.6%[1]。不孕是PCOS的主要特征之一，約75%的PCOS患者因無排卵而不孕，且PCOS患者妊娠后出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究[2]表明PCOS患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高的潛在原因包括高雄激素血癥、胰島素抵抗以及血脂異常等。PCOS相關(guān)的肥胖、高雄激素血癥和代謝綜合征等發(fā)生異常，也可能影響青春期子宮的生長發(fā)育和功能改變，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[3]。目前關(guān)于PCOS的子宮厚度與其代謝特征及妊娠結(jié)局關(guān)系的研究報(bào)道極少，該研究探討影響PCOS患者子宮厚度的可能因素以及子宮厚度與妊娠結(jié)局的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析于2014年1月～2017年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心進(jìn)行凍胚移植的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡20～36歲；擬行冷凍胚胎移植周期助孕；移植后30 d經(jīng)陰道超聲(transvaginal ultrasound, TVS)提示單胎宮內(nèi)妊娠；隨訪至妊娠結(jié)局。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：生殖系統(tǒng)畸形(如單角子宮、縱隔子宮以及雙子宮等)；內(nèi)分泌紊亂(甲狀腺功能不全、先天性腎上腺增生、高泌乳素血癥以及庫欣綜合征等)；子宮內(nèi)膜異位癥；染色體異常；多胎妊娠。

PCOS組為診斷明確的PCOS患者，診斷參照美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會鹿特丹工作組修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備下述3條中的2條即可確診為PCOS，包含: ① 無排卵或稀發(fā)排卵; ②具有高雄激素血癥的臨床癥狀和(或)生化依據(jù); ③卵巢多囊樣改變。排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤和庫欣綜合征等其他病因。對照組為同期行凍胚移植助孕的非PCOS患者，滿足以上納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法根據(jù)患者綜合情況制定相應(yīng)的超促排卵方案[4]，經(jīng)TVS引導(dǎo)下行取卵術(shù)，后根據(jù)男方精液情況選擇體外受精(invitrofertilization，IVF)或卵胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)進(jìn)行受精，經(jīng)體外受精后獲得胚胎，進(jìn)行冷凍。

凍胚移植周期助孕，根據(jù)內(nèi)膜準(zhǔn)備方法分兩種情況：① 自然周期：根據(jù)患者經(jīng)期長短，在月經(jīng)周期第8～12天開始進(jìn)行監(jiān)測排卵，根據(jù)卵泡大小決定監(jiān)測頻率，必要時(shí)使用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)誘導(dǎo)排卵。于排卵日根據(jù)患者體質(zhì)量加用黃體酮40 mg/d，排卵后第5天行凍胚解凍移植，TVS引導(dǎo)下移值第5天或第6天囊胚1～2枚。② 激素替代周期：經(jīng)期第2～3天起開始口服補(bǔ)佳樂(戊酸雌二醇，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司)4～6 mg/d，5～7 d 后根據(jù)TVS提示的子宮內(nèi)膜厚度考慮是否加量，當(dāng)子宮內(nèi)膜超過8 mm時(shí)，加用黃體酮60～80 mg /d，使用黃體酮后第5天解凍1 ～2枚第5天或第6天囊胚，TVS引導(dǎo)下移植入宮腔。凍胚移植后，補(bǔ)佳樂及黃體酮的劑量維持不變，確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后逐漸減量。

1.3 指標(biāo)測定所有納入患者基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol, E2)以及睪酮(testosterone，T)均于月經(jīng)周期第2～5天抽血使用化學(xué)發(fā)光免疫儀器(美國Beckman公司) 進(jìn)行測定。

所有患者子宮厚度的測定均在移植周期排卵日或黃體酮轉(zhuǎn)化日時(shí)進(jìn)行，通過TVS(東芝XARI0SSA-660A，日本)測量垂直于子宮內(nèi)膜的最大徑線記為子宮厚度。

1.4 結(jié)局指標(biāo)判定移植后30 d TVS下宮腔內(nèi)見單孕囊者記為單胎臨床妊娠；孕12周前出現(xiàn)妊娠終止者記為早期妊娠丟失(early pregnancy loss, EPL)；孕12～24周間出現(xiàn)妊娠終止者記為晚期妊娠丟失(late pregnancy loss, LPL)；孕24～37周之間分娩者記為早產(chǎn)(preterm birth, PTB)[5]；孕37周以上分娩者記為足月產(chǎn)。

2 結(jié)果

2.1 PCOS組與對照組基礎(chǔ)資料及妊娠結(jié)局兩組患者的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.263)。與對照組患者相比，PCOS患者基礎(chǔ)FSH水平降低，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、基礎(chǔ)LH水平、LH/FSH比值以及基礎(chǔ)T水平升高(P<0.05)，基礎(chǔ)E2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.381)。與對照組患者相比，PCOS組患者子宮厚度變薄(P=0.007)。PCOS組EPL、LPL以及PTB的發(fā)生率高于對照組(P<0.05)，PCOS組足月產(chǎn)的發(fā)生率低于對照組(P=0.035)。兩組剖宮產(chǎn)率以及新生兒出生體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 PCOS患者足月分娩的預(yù)測因素子宮厚度是PCOS患者足月產(chǎn)的獨(dú)立預(yù)測因素(OR=0.797，95%CI=0.738～0.862，P<0.001)，年齡、BMI、基礎(chǔ)FSH水平、基礎(chǔ)LH水平、LH/FSH比值以及基礎(chǔ)T水平不是PCOS患者足月產(chǎn)的獨(dú)立預(yù)測因素(P>0.05)，見表2。子宮厚度的AUC為0.719(95%CI: 0.657～0.781)，大于機(jī)會參考線下面積(P<0.001)，最佳臨界值為34.5 mm。見圖1。

表1 PCOS組與對照組基礎(chǔ)資料及妊娠結(jié)局

表2 PCOS患者足月產(chǎn)的多因素回歸分析

圖1 子宮厚度對PCOS患者足月產(chǎn)預(yù)測價(jià)值

2.3 Pearson相關(guān)性分析PCOS患者BMI、基礎(chǔ)FSH水平、基礎(chǔ)LH水平、基礎(chǔ)E2水平、LH/FSH比值與子宮厚度無相關(guān)性(P>0.05)。PCOS患者年齡、基礎(chǔ)T水平與子宮厚度的Pearson相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.249和-0.133。PCOS患者年齡與子宮厚度呈正相關(guān)(P<0.001)，而基礎(chǔ)T水平與子宮厚度呈負(fù)相關(guān)(P=0.033)。見表3。

表3 PCOS患者子宮厚度與相關(guān)參數(shù)之間的相關(guān)性

3 討論

PCOS是育齡期婦女不孕癥的常見原因，輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)是解決PCOS患者生育需求安全而有效的方法之一，但是，PCOS患者在接受ART助孕的過程中伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)的不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重影響PCOS患者的心身健康。已有研究[2]旨在探索PCOS患者高風(fēng)險(xiǎn)不良妊娠結(jié)局出現(xiàn)的原因，提示高雄、代謝異常以及慢性炎癥等可能是導(dǎo)致PCOS患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局增加的原因。但對于一些不存在異常臨床表型的PCOS患者來說，其不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率仍較高的原因也難以解釋。本文的分析結(jié)果表明，PCOS患者早、晚期流產(chǎn)率及早產(chǎn)的發(fā)生率高于對照組，足月產(chǎn)率低于對照組，結(jié)果與以往的一些研究[2]結(jié)果一致。此外，本研究顯示PCOS組的子宮厚度小于對照組，子宮厚度是PCOS患者足月產(chǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子，對PCOS患者足月產(chǎn)有一定的預(yù)測價(jià)值，其最佳的截?cái)嘀禐?4.5 mm，且PCOS患者子宮厚度與基礎(chǔ)T水平呈負(fù)相關(guān)，與年齡呈正相關(guān)。

子宮是女性妊娠期及分娩后體內(nèi)變化最大的器官，至妊娠足月時(shí)，子宮形態(tài)及血流等都有巨大的改變，在孕晚期子宮體積增加500～1 000倍，重量約增加20倍，子宮血流量也增加，早期子宮血流量約為50 ml/min，足月妊娠時(shí)增加到450～650 ml/min，這些改變都是為了適應(yīng)胎兒生長發(fā)育的需要并為分娩做準(zhǔn)備，因此子宮出現(xiàn)任何功能或形態(tài)學(xué)上的異常都會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的產(chǎn)生。目前已有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的子宮可能存在某些功能和形態(tài)學(xué)上的異常。然而，關(guān)于PCOS患者和非PCOS患者之間子宮參數(shù)差異性比較的研究仍較少。Panidis et al[8]的研究表明PCOS患者的子宮體積比健康對照組稍小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究表明PCOS患者的子宮厚度小于對照組，較薄的子宮厚度可能與子宮生物學(xué)上的發(fā)育不成熟有關(guān)。不成熟的子宮能夠?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)不良的妊娠結(jié)局[9]。近期的研究[10-11]還發(fā)現(xiàn)，子宮和宮頸生物學(xué)上的不成熟可能導(dǎo)致PCOS婦女妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率增加，從而導(dǎo)致PCOS患者足月產(chǎn)率下降。

本研究還觀察到PCOS患者的子宮厚度與年齡呈正相關(guān)。有研究[8]已經(jīng)證明PCOS患者的子宮體積隨著年齡的增長而不斷增大，本研究結(jié)果與之一致, 性激素對子宮肌層的長期影響是可能的原因之一。此外，本研究結(jié)果顯示基礎(chǔ)T水平與子宮厚度呈負(fù)相關(guān)，與基礎(chǔ)E2水平無關(guān)。目前關(guān)于雄激素對子宮的影響及其機(jī)制的研究不多，且結(jié)論也是矛盾的[12-14]。一些研究[12]表明雄激素有可能通過影響子宮細(xì)胞的增殖和(或)凋亡率從而對子宮生長產(chǎn)生負(fù)面影響。最近的一項(xiàng)研究[13]還表明，T能夠減少蛻膜化的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖，且這種作用呈現(xiàn)出劑量依賴性。此外，雄激素增加已被證實(shí)能夠?qū)е翽COS患者子宮的血流灌注減少[15]，從而影響子宮發(fā)育，導(dǎo)致子宮厚度減小。雌激素的水平與性器官的成熟有很大的相關(guān)性，雌激素具有促進(jìn)子宮肌層細(xì)胞增生的能力，有助于子宮的血管生成，從而促進(jìn)子宮發(fā)育。關(guān)于性激素對PCOS患者子宮的確切影響及其可能機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

本文也存在一些局限性。首先，回顧性設(shè)計(jì)可能會對結(jié)果產(chǎn)生一些無法估計(jì)的影響。此外，僅研究了PCOS患者子宮厚度與妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性，未對子宮體積及子宮血流與妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，需要進(jìn)一步進(jìn)行設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究來驗(yàn)證這些結(jié)果。

綜上所述，PCOS患者的子宮厚度較薄，且子宮厚度是本研究中預(yù)測PCOS患者足月產(chǎn)的唯一影響因素，具有一定的預(yù)測能力。臨床醫(yī)師應(yīng)該給予足夠的重視，密切關(guān)注妊娠期間的變化，在妊娠晚期密切關(guān)注宮頸長度及功能等。目前尚不清楚PCOS患者子宮生長調(diào)節(jié)的確切機(jī)制及其對妊娠結(jié)局的影響。進(jìn)一步的研究揭示這些潛在的調(diào)控機(jī)制將有助于我們更好地理解子宮功能與PCOS的關(guān)系。