戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌術(shù)后患者的臨床效果

胡玉潔 潘虹 蔣夢捷

[摘要] 目的 探討轉(zhuǎn)移性前列腺癌術(shù)后患者應(yīng)用戈舍瑞林與比卡魯胺聯(lián)合方案治療的效果及預(yù)后。 方法 選取2017年6月～2018年6月我院治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者80例，采用數(shù)字表抽取法隨機(jī)分組，比較比卡魯胺治療（對照組，n=40）與聯(lián)合戈舍瑞林方案治療（觀察組，n=40）的總有效率，炎性指標(biāo)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）水平，miR-34a、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和α-甲?；o助A消旋酶（P504S）水平，血清前列腺特異性抗原（PAS）含量及游離前列腺特異抗原（f-PSA）含量水平，不良反應(yīng)率，治療后12個(gè)月生存率。 結(jié)果 觀察組轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者總有效率92.50%，對照組為70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前TNF-α、IL-6、IL-10差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）; 治療后TNF-α、IL-6均有降低，IL-10均有升高，且觀察組相較對照組降低和升高程度更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前miR-34a、VEGF、P504S比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后VEGF、P504S均有降低，miR-34a均有升高，且觀察組相較對照組降低和升高程度更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前PAS、f-PSA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后PAS、f-PSA均有降低，且觀察組相較對照組降低程度更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療期間的不良反應(yīng)率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），平均開展1年隨訪，觀察組生存率為92.50%，與對照組的70.00%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者術(shù)后采用戈舍瑞林與比卡魯胺聯(lián)合方案治療，可增強(qiáng)臨床效果、降低炎性反應(yīng)程度、抑制血管生成，對腫瘤生長及轉(zhuǎn)移構(gòu)成阻礙，且具較高的安全性，可進(jìn)一步提高近期生存率，開展價(jià)值十分顯著。

[關(guān)鍵詞] 轉(zhuǎn)移性前列腺癌;戈舍瑞林;比卡魯胺;總有效率;安全性;近期生存率

[中圖分類號] R737.25 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）24-0017-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect and prognosis of the combined regimen of goserelin and bicalutamide for the patients with metastatic prostate cancer （MPC） after operations. Methods 80 patients with MPC treated in our hospital from June 2017 to June 2018 were selected and were randomly divided into groups through digital table extraction method. The patients of the control group（n=40） were treated with bicalutamide， and on this basis， the patients of the observation group were treated with the combined regimen of goserelin and bicalutamide（n=40）. Then comparisons were made between the two groups in the total effective rate of treatment， the tumor necrosis factor -α（TNF-α） of inflammatory indexes， the levels of interleukin-6 （IL-6） and interleukin-10 （IL-10）， the levels of miR-34a， vascular endothelial growth factor（VEGF） and α-methylacyl-coenzyme A racemase（AMACR， P504S）， the content of serum prostate-specific antigen（PSA） and free prostate-specific antigen（f-PSA）， the incidence of adverse reactions（ADRs） and the survival rate 12 m after treatment. Results The total effective rate of treatment in the patients with MPC of the observation group was assessed to be 92.50%， while that of the control group was assessed to be 70.00%， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Tests showed that there was no statistically significant difference in TNF-α， IL-6 and IL-10 between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， in both groups， the TNF-α and the IL-6 decreased and the IL-10 increased， and the decrease and increase in the observation group were more significant than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. Tests showed that there was no statistically significant difference in miR-34a， VEGF and P504S between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， in both groups， the VEGF and the P504S decreased and the miR-34a increased， and the decrease and increase in the observation group were more significant than those in the control group， with statistically significant differences（P< 0.05）. Tests showed that there was no statistically significant difference in PSA and f-PSA between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， in both groups， all test values decreased， and the decreases in the observation group were more significant than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. The assessment showed that there was no statistically significant difference in the incidence of ADRs between the two groups during treatment（P>0.05）. The follow-up was carried out for 1 y on average. It was observed and measured that the survival rate of the observation group was 92.50%， while that of the control group was 70.00%， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The combined regimen of goserelin and bicalutamide for the patients with MPC after operations can enhance the clinical effect， reduce the degree of inflammatory reactions， inhibit angiogenesis， and hinder tumor growth and metastasis. Also with sounder safety， it can improve the short-term survival rate further. Therefore， it is of much significant value for application.

[Key words] Metastatic prostate cancer; Goserelin; Bicalutamide; Total effective rate; Safety; The short-term survival rate

在男性生殖系統(tǒng)領(lǐng)域，前列腺癌為多發(fā)性惡性腫瘤，因篩查機(jī)制尚未完善，加之公眾對該病認(rèn)知上的不足，多數(shù)患者因骨痛或尿路癥狀到院就診時(shí)已是中晚期。同時(shí)，因該病生存期較長，早期患者應(yīng)用根治性手術(shù)方案治療后，常有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[1]。轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療更為棘手，通常需行內(nèi)分泌去勢治療。在雙側(cè)睪丸切除的基礎(chǔ)上，采用戈舍瑞林、比卡魯胺聯(lián)合方案，為現(xiàn)階段臨床常用的去勢治療方案。其中戈舍瑞林抑制垂體黃體生成素的生成，減少睪酮分泌量，以阻止腫瘤擴(kuò)散進(jìn)程;比卡魯胺屬非甾體類抗雄激素藥物，與雄激素受體競爭性結(jié)合，以降低體內(nèi)雄激素水平。本研究就此方案的實(shí)施效果展開探討，以指導(dǎo)臨床，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月～2018年6月我院治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者80例，采用數(shù)字表抽取法隨機(jī)分組。觀察組40例，年齡56～87歲，平均（72.45±2.42）歲;依據(jù)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)評估，Ⅲ期18例，Ⅳ期22例。對照組40例，年齡54～88歲，平均（72.56±2.39）歲;依據(jù)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)評估，Ⅲ期17例，Ⅳ期23例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理證實(shí)、影像學(xué)檢查存在骨或/和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;（2）卡氏（KPS）評分≥80分;（3）自愿簽署知情同意書，并經(jīng)倫理學(xué)組織委員會批準(zhǔn)，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并機(jī)體其他系統(tǒng)惡性腫瘤者;（2）遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移者。

1.2 方法

兩組均行雙側(cè)睪丸切除術(shù)。對照組予比卡魯胺治療，觀察組予戈舍瑞林和比卡魯胺聯(lián)合方案治療。比卡魯胺片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064085）50 mg/次，1次/d，口服。醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（英國AstraZeneca UK Limite，國藥準(zhǔn)字J20160052）術(shù)后當(dāng)日于腹壁皮下注射，3.6 mg/次，4周一次。兩組均持續(xù)用藥12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組的臨床總有效率;（2）比較兩組炎性指標(biāo)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）水平，采用酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）測定，ELISA試劑盒來自上海莼試生物技術(shù)有限公司;（3）比較兩組miR-34a、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和α-甲?；o助A消旋酶（P504S）水平，采用免疫組織化學(xué)法檢測;（4）比較兩組血清前列腺特異性抗原（PAS）含量及游離前列腺特異抗原（f-PSA）含量水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定;（5）比較兩組的不良反應(yīng)率，包括骨骼疼痛、乳房發(fā)育、性功能障礙、尿路梗阻;（6）比較兩組治療后12個(gè)月的生存率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)[2]

完全緩解：癥狀完全緩解，血清PSA水平降至4 μg/L，且時(shí)間>1個(gè)月;部分緩解：癥狀相對緩解，血清PSA下降≥50%，且時(shí)間>1個(gè)月;無效：未及上述標(biāo)準(zhǔn)或加重?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床總有效率比較

觀察組轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者總有效率為92.50%，對照組為70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組炎性指標(biāo)比較

兩組治療前TNF-α、IL-6、IL-10比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后TNF-α、IL-6均降低，IL-10均升高，且觀察組較對照組降低和升高程度更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3兩組miR-34a、VEGF、P504S比較

兩組治療前miR-34a、VEGF、P504S比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后VEGF、P504S均降低，miR-34a均升高，且觀察組較對照組降低和升高程度更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組PAS、f-PSA指標(biāo)比較

兩組治療前PAS、f-PSA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后PAS、f-PSA均有降低，且觀察組較對照組降低程度更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)率比較

兩組治療期間發(fā)生骨骼疼痛、乳房發(fā)育、性功能障礙、尿路梗阻的不良反應(yīng)率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.6 兩組近期生存率比較

兩組平均隨訪1年，觀察組生存37例，生存率為92.50%;對照組生存28例，生存率為70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.646，P<0.05）。

3 討論

前列腺癌為嚴(yán)重威脅男性生命安全的多發(fā)性惡性腫瘤，近年來在世界范圍內(nèi)罹患人群呈上升趨勢[3]，因我國對該病的篩查工作目前尚未完全普及，故確診時(shí)癌灶多已表現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)用根治性手術(shù)予以治療，作用并不理想[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療為改善轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后最重要的手段，而去勢手術(shù)為該手段的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。但實(shí)踐顯示，因前列腺在生理特征上屬雄激素依賴器官，活性激素雙氫睪酮為前列腺癌細(xì)胞功能維持所需物質(zhì)，在前列腺組織內(nèi)約60%的雙氫睪酮以睪丸為主要來源，余約40%以雄激素前體為主要來源，并于組織中向雄激素轉(zhuǎn)化[6-7]，故單用去勢手術(shù)治療，雖可降低血清中分布的雄激素含量，但不能使腎上腺來源的相關(guān)雄激素水平下降，故仍有較高的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。臨床研究提示，需將以睪丸及腎上腺為來源的相關(guān)雄激素徹底阻斷，才可對腫瘤生長產(chǎn)生有效抑制，而雄激素阻斷可滿足此需求[10-11]。

雄激素阻斷是通過采取手術(shù)或藥物去勢的方式，有效去除睪丸來源雄激素，并與抗雄激素藥物聯(lián)用，發(fā)揮阻斷腎上腺來源雄激素的作用。比卡魯胺為現(xiàn)階段應(yīng)用較廣泛的一種非類固醇抗雄激素制劑，可結(jié)合雄性激素受體，阻斷雙氫睪酮[12-13]。比卡魯胺片有較低的藥物抵抗率，且與雄激素受體有較高親和力，半衰期較長，給藥較為方便。另外，因其還屬雄激素受體重要的競爭性拮抗劑，故無外周選擇性，無雌激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素活性，未對血清睪酮及黃體生成素生成產(chǎn)生干擾[14-15]。同時(shí)，此藥還可在靶器官受體位點(diǎn)競爭性與內(nèi)源性雄激素結(jié)合，阻止雙氫睪酮進(jìn)入細(xì)胞核，從而抑制雄激素對前列腺的相關(guān)不利作用。比卡魯胺片與戈舍瑞林聯(lián)用，可有效去除腎上腺皮質(zhì)來源的相關(guān)雄激素，進(jìn)一步增強(qiáng)雄激素阻斷作用，在一定程度上減小前列腺體積，改善促排尿癥狀[16]。

本研究結(jié)果提示，觀察組總有效率高于對照組，觀察組TNF-α、IL-6、IL-10改善優(yōu)于對照組，表明比卡魯胺片與戈舍瑞林聯(lián)用方案可通過降低炎性反應(yīng)以緩解臨床癥狀。觀察組miR-34a、VEGF、P504S指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，其中miR-34a受抑提示腫瘤生長受到抑制;VEGF為血管生成調(diào)控因子，其水平降低，表明比卡魯胺片與戈舍瑞林聯(lián)用方案可減少血管生成;而P504S為一種前列腺癌標(biāo)記物，其水平降低提示該方案可有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移形成[17-18]。此外，觀察組PAS、f-PSA降低程度較對照組更為明顯。PAS、f-PSA同為前列腺敏感標(biāo)志物，與前列腺癌病理分級、臨床分期均具密切相關(guān)性，其水平降低，也表明患者癥狀明顯受抑。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明此聯(lián)合用藥方案并未增加不良反應(yīng)，具有較高的安全性。觀察組近期生存率居更高水平，提示該方案可有效改善患者預(yù)后。本研究結(jié)果與龐寬等[19]、彭浩等[20]的報(bào)道一致。

綜上所述，罹患轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者術(shù)后采用戈舍瑞林與比卡魯胺聯(lián)合方案治療，可增強(qiáng)臨床效果、降低炎性反應(yīng)程度、抑制血管生成、阻礙腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，且具有較高的安全性，可進(jìn)一步提高患者近期生存率。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王巖.戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺間歇性治療對前列腺癌患者前列腺抗原及免疫功能的影響[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2017，34（8）：1495-1497.

[2] 吳階平.吳階平泌尿外科學(xué)[M].濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2004：1099-1100.

[3] 張曉冬，賀利民，馬磊，等.戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺間歇性與連續(xù)性治療對晚期前列腺癌患者前列腺抗原及免疫功能的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，26（3）：426-429.

[4] Kunath F，Grobe HR，Rucker G，et al.Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared agonists or surgical castrationg monotherapy for advanced prostate cancer：A Cochrane systematic review[J].BJU Int，2015，116（1）：30-36.

[5] Schally AV，Block NL，Rick FG.Discovery of LHRH and development of LHRH analogs for prostate cancer treatment[J].Prostate，2017，77（9）：1036-1054.

[6] 黃洪，徐慶春，張?jiān)翠h，等.戈舍瑞林對前列腺組織微血管密度及血管內(nèi)皮生長因子影響的基礎(chǔ)研究[J].河北醫(yī)學(xué)，2015，21（6）：891-894.

[7] 陳娟，姜亞卓，潘亮，等.醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑治療前列腺癌的臨床療效及對患者細(xì)胞炎癥反應(yīng)因子的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，26（22）：3613-3616.

[8] Wu CA，Liu CY，Yang YS，et al.Prliminary study on the relationship between contrast-enhanced transrectal ultrasound，histopathologic grading and microvessel density of prostate cancer[J].Chinese Journal of Medical Ultrasound，2015，24（10）：865.

[9] 張四華.戈舍瑞林聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2019，31（17）：61-63.

[10] 寇莉，敬源，楊蕾，等.戈舍瑞林聯(lián)合米非司酮預(yù)防子宮肌瘤剔除術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究[J].中國性科學(xué)，2019， 28（10）：63-65.

[11] 江城，許春，劉焜，等.戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺對晚期前列腺癌患者療效分析[J].腫瘤藥學(xué)，2017，7（6）：678-682.

[12] 楊向利，劉磊，黎妮.戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺間歇性治療晚期前列腺癌的有效性及安全性評價(jià)[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2018，16（7）：126-127.

[13] 楊韜.戈舍瑞林與比卡魯胺聯(lián)合治療晚期前列腺癌的療效分析[J].中國處方藥，2016，14（5）：80-81.

[14] 李志廣，續(xù)奇志，陳忠，等.戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療前列腺癌的效果及不良反應(yīng)分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2019，13（1）：1-3.

[15] 邵榮姿，楊帆.戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺不同給藥方式對晚期前列腺癌患者免疫功能的影響[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2019，36（1）：39-40.

[16] 呂寧.比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林間歇性給藥治療晚期前列腺癌的臨床效果觀察[J].海峽藥學(xué)，2019，31（1）：122-124.

[17] 趙繼華，朱曉紅.大子宮肌瘤剔除術(shù)后給予戈舍瑞林預(yù)防復(fù)發(fā)的效果觀察[J].西南國防醫(yī)藥，2018，28（10）：927-929.

[18] 王津，張蓉，張寶和，等.戈舍瑞林與比卡魯胺聯(lián)合治療晚期前列腺癌的療效分析[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2019， 21（4）：317-319.

[19] 龐寬，周澤光，黃英凡，等.比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林治療晚期前列腺癌的臨床療效及安全性評價(jià)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，32（3）：223-225.

[20] 彭浩，李浩，李健.醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合比卡魯胺片治療晚期老年前列腺癌患者的療效及臨床意義[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（15）：1828-1831.

（收稿日期：2020-02-24）