《2020 NTCA/CDC建議：潛伏性結(jié)核感染治療指南》摘譯

伍玉琪(WU Yu-qi)，譚彩霞(TAN Cai-xia)，吳安華(WU An-hua)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，湖南 長(zhǎng)沙 410008)(Center for Healthcare-associated Infection Control, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

據(jù)估計(jì)，全球四分之一的人口(約20億人)感染過(guò)結(jié)核分枝桿菌，其中約有1 300萬(wàn)人在美國(guó)。大部分人感染后沒(méi)有癥狀，被歸類為潛伏性結(jié)核感染。如果不治療，5%～10%的潛伏性結(jié)核感染會(huì)進(jìn)展為結(jié)核病。未經(jīng)治療的潛伏性結(jié)核感染進(jìn)展為結(jié)核病，約占美國(guó)結(jié)核病病例的80%。治療潛伏性結(jié)核感染能有效阻止其進(jìn)展為結(jié)核病。

1 方法

2017年12月開(kāi)始搜集系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述，電子數(shù)據(jù)庫(kù)包括MEDLINE、Embase、CINAHL、ClinicalTrials.gov、the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)，并檢索灰色文獻(xiàn)，以評(píng)估潛伏性結(jié)核感染治療方案的有效性。檢索詞包括“l(fā)atent tuberculosis”“l(fā)atent TB”“LTBI”“Mycobacterium tuberculosis”“tuberculosis infection”AND“isoniazid”“rifampin”“rifapentine”or“pyrazinamide”。納入研究設(shè)計(jì)是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以及結(jié)局包括結(jié)核病的預(yù)防和藥物相關(guān)性肝毒性的文獻(xiàn)。排除研究對(duì)象包含懷疑或確診結(jié)核病患者的文獻(xiàn)。

使用GRADE方法對(duì)證據(jù)的總體質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)研究人群：成人、兒童、人類免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性和HIV陰性，對(duì)臨床試驗(yàn)中評(píng)估的方案進(jìn)行一對(duì)一的比較。如果發(fā)現(xiàn)GRADE一對(duì)一比較與網(wǎng)絡(luò)元分析的結(jié)果之間存在差異，委員會(huì)將GRADE比較列為優(yōu)先證據(jù)。當(dāng)干預(yù)措施的利大于弊時(shí)，則提出關(guān)于該方案強(qiáng)有力的GRADE建議，證據(jù)質(zhì)量至少中等。當(dāng)一個(gè)方案不能確定其利是否超過(guò)弊時(shí)，則提出有條件的GRADE建議。

建議草案在2018年12月11日美國(guó)消除結(jié)核病咨詢委員會(huì)會(huì)議和2019年4月23日的美國(guó)國(guó)家結(jié)核病控制協(xié)會(huì)(NTCA)會(huì)議上公開(kāi)提出，兩次會(huì)議均積極接受這些建議，且此后未對(duì)這些建議作出實(shí)質(zhì)性修改。

2 推薦方案

推薦的治療方案包括3種首選和2種替代治療方案(見(jiàn)表1)，推薦方案適用于對(duì)異煙肼和利福平敏感的結(jié)核分枝桿菌感染者。

表1 潛伏性結(jié)核感染的治療方案推薦

2.1 首選方案：持續(xù)3個(gè)月，每周1次異煙肼聯(lián)合利福噴丁

每周1次異煙肼聯(lián)合利福噴丁治療，持續(xù)用藥3個(gè)月，強(qiáng)烈推薦用于成人和年齡>2歲的兒童，包括HIV陽(yáng)性患者(在藥物相互作用允許的情況下)。通過(guò)直接觀察該方案治療成人和年齡>2歲的兒童，與每日1次異煙肼，持續(xù)9個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療方案具有相同的療效，且毒性未超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方案。HIV陰性患者的一項(xiàng)非劣效性研究，3個(gè)月的異煙肼聯(lián)合利福噴丁比9個(gè)月的異煙肼肝毒性更低。同時(shí)，3個(gè)月的短療程方案有更高的治療完成率。在HIV陽(yáng)性者中，異煙肼聯(lián)合利福噴丁與異煙肼6個(gè)月或9個(gè)月的效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該方案的潛在缺點(diǎn)包括藥物費(fèi)用比大多數(shù)替代方案更昂貴，需要同時(shí)服用許多藥片，與全身藥物反應(yīng)或流感樣綜合征有關(guān)。應(yīng)用該方案觀察到0.1%的人發(fā)生了需要住院治療的嚴(yán)重事件。全身藥物反應(yīng)通常是自限且溫和的，沒(méi)有死亡病例的報(bào)告。

2.2 首選方案：持續(xù)4個(gè)月，每日1次利福平

每日1次利福平，持續(xù)用藥4個(gè)月，強(qiáng)烈推薦用于HIV陰性的成人和所有年齡段的兒童(沒(méi)有證據(jù)表明HIV陽(yáng)性者有效)。該方案的有效性在臨床上與持續(xù)9個(gè)月每日1次異煙肼的標(biāo)準(zhǔn)方案相當(dāng)，且毒性更小。4個(gè)月每日1次利福平方案在預(yù)防結(jié)核病方面的效果不劣于9個(gè)月每日1次異煙肼方案，因不良反應(yīng)而中斷治療的發(fā)生率更低，有更低的肝毒性及更高的治療完成率。

基于利福霉素方案的潛在缺點(diǎn)是許多藥物相互作用，包括華法林、口服避孕藥、唑類抗真菌藥和治療艾滋病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。利福噴丁具有較少或不太明顯的藥物相互作用，當(dāng)利福平由于藥物-藥物相互作用而被禁用，且異煙肼不能使用時(shí)，可以代替利福平。因此，當(dāng)利福平禁忌時(shí)，可以考慮使用每周1次異煙肼聯(lián)合利福噴丁方案。HIV陽(yáng)性患者CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，患無(wú)癥狀和亞臨床結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增加，如果疏忽采用利福平單一療法，可能導(dǎo)致對(duì)利福平耐藥。

2.3 首選方案：持續(xù)3個(gè)月，每日1次異煙肼聯(lián)合利福平

每日1次異煙肼聯(lián)合利福平，持續(xù)用藥3個(gè)月，在藥物相互作用允許的情況下，有條件推薦用于成人、所有年齡段的兒童以及HIV陽(yáng)性患者。結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)陽(yáng)性的HIV陰性成人和兒童接受3個(gè)月的每日1次異煙肼聯(lián)合利福平與接受≥6個(gè)月的異煙肼有相似的患結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)、肝毒性，以及因不良反應(yīng)而中斷用藥。在年齡<15歲的兒童中，3個(gè)月的每日1次異煙肼聯(lián)合利福平與6個(gè)月或更長(zhǎng)療程的異煙肼顯示一樣有效，因?yàn)橹苯颖容^發(fā)現(xiàn)兩者患結(jié)核病情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因肝毒性以及因不良反應(yīng)需要停止治療情況也無(wú)差異。在HIV陽(yáng)性患者中，無(wú)論TST陽(yáng)性、陰性，還是無(wú)反應(yīng)，接受3個(gè)月的每日1次異煙肼聯(lián)合利福平治療的患者與接受≥6個(gè)月異煙肼治療的患者相比，結(jié)核病發(fā)病率無(wú)差異。兩種藥物一起使用可能比單獨(dú)使用兩種藥物中的一種有更大的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 替代方案：持續(xù)6個(gè)月或9個(gè)月，每日1次異煙肼

每日1次異煙肼，持續(xù)用藥6個(gè)月，強(qiáng)烈推薦用于HIV陰性的成人和所有年齡段的兒童患者，有條件推薦用于HIV陽(yáng)性的成人和所有年齡段的兒童。每日1次異煙肼，持續(xù)用藥9個(gè)月，有條件推薦用于成人和所有年齡段的兒童患者，包括HIV陰性、陽(yáng)性患者。異煙肼可降低TST陽(yáng)性者患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，包括HIV陰性的成人和兒童，HIV陽(yáng)性的成年人，可能還有HIV陽(yáng)性的兒童。該藥物可引起肝毒性，中斷治療與不良反應(yīng)有關(guān)，盡管這些影響在成人中比兒童更常見(jiàn)。

在TST陰性、無(wú)反應(yīng)或未知TST的HIV陽(yáng)性者中，異煙肼的益處在結(jié)核病發(fā)病率低的情況下是不確定的。對(duì)于上述HIV陽(yáng)性者而言，異煙肼治療有可能減少結(jié)核病的發(fā)病率，增加治療的不良反應(yīng)。然而，由于事件太少而產(chǎn)生的廣泛置信區(qū)間，其影響的可能性仍然不確定。

綜合證據(jù)，包括TST陽(yáng)性患者異煙肼治療的多個(gè)持續(xù)時(shí)間(HIV陰性者3、6、12個(gè)月，HIV陽(yáng)性者6個(gè)月)。在患有非活動(dòng)性結(jié)核的HIV陰性患者中(定義為TST陽(yáng)性、穩(wěn)定的肺部纖維化病變和未接受治療者痰培養(yǎng)陰性)，治療6個(gè)月和12個(gè)月比治療3個(gè)月更有效，證明異煙肼在治療潛伏性結(jié)核感染高?；颊咧芯邇?yōu)勢(shì)。根據(jù)系統(tǒng)綜述的結(jié)果，HIV陽(yáng)性患者6個(gè)月的治療是非常有效的，其他療程的效果尚不可知。一項(xiàng)回顧分析包含不同的比本報(bào)告包含的試驗(yàn)更少，發(fā)現(xiàn)9個(gè)月的每日1次異煙肼治療可能比6個(gè)月更有效，與12個(gè)月相當(dāng)。然而，沒(méi)有直接比較9個(gè)月的異煙肼與安慰劑、6個(gè)月的異煙肼或12個(gè)月的異煙肼的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

結(jié)核病高發(fā)地區(qū)的HIV陽(yáng)性者中，異煙肼是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療預(yù)防結(jié)核病的補(bǔ)充。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，異煙肼加抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法比單用異煙肼或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法更能降低結(jié)核病發(fā)病率。該方案的潛在缺點(diǎn)包括持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、肝毒性和治療完成率低(主要是由于前兩個(gè)因素)。

3 討論

委員會(huì)對(duì)潛伏性結(jié)核感染治療的有效性和毒性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述，包括自2018年以來(lái)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表的潛伏性結(jié)核感染指南。使用GRADE方法評(píng)估證據(jù)質(zhì)量。該指南建議是基于干預(yù)措施的利弊平衡，證據(jù)質(zhì)量，患者價(jià)值觀、意愿，以及可行性提出的。優(yōu)先選擇較短的方案，因?yàn)槠浏熜c6～9個(gè)月的異煙肼相似，但耐受性好，治療完成率高，更有效地治療潛伏性結(jié)核感染，將促進(jìn)結(jié)核病的消除。利福平和利福噴丁是不可互換的，應(yīng)該采取謹(jǐn)慎的措施，以確?；颊呓邮苷_的藥物治療。

4 評(píng)價(jià)

首先，委員會(huì)在評(píng)估證據(jù)時(shí)沒(méi)有包括成本效益，建議的基礎(chǔ)是評(píng)估方案的有效性和毒性。第二，委員會(huì)沒(méi)有評(píng)估關(guān)于如何程序化的實(shí)施這些方案的證據(jù)(如由誰(shuí)來(lái)測(cè)試、治療和管理不良反應(yīng))。第三，這些指南側(cè)重于生活在結(jié)核病發(fā)病率低的國(guó)家的潛伏性結(jié)核感染患者的治療方案。這些指南不涉及其他經(jīng)驗(yàn)性結(jié)核病預(yù)防策略。最后，對(duì)于利福霉素禁忌的患者，包括那些服用與利福霉素有顯著藥物相互作用的藥物的患者，不應(yīng)使用較短的方案。

5 結(jié)論

對(duì)于沒(méi)有藥物不耐受或藥物相互作用的患者，潛伏性結(jié)核感染以利福霉素為基礎(chǔ)的短療程(3～4個(gè)月)治療方案優(yōu)于較長(zhǎng)療程(6～9個(gè)月)異煙肼單藥治療方案。

譯自：Sterling TR, Njie G, Zenner D. et al. Guidelines for the treatment of latent tuberculosis infection: recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020[EB/OL].(2020-02-14)[2020-08-02].https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/rr/rr6901a1. htm?s_cid=rr6901a1_w.