低分子量肝素鈣聯(lián)合胰島素治療高脂血癥性重癥胰腺炎的臨床觀察

戴 偉， 周瑞祥， 嚴(yán) 駿， 張文星， 彭麗清

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，武漢市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430022

急性重癥胰腺炎是現(xiàn)今臨床上常見的急危重癥，具有起病急、進(jìn)展迅速、病情復(fù)雜、并發(fā)癥多及病死率高等特點(diǎn)。隨著近年來(lái)人們物質(zhì)生活的改善，高脂血癥性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis，HLP)的發(fā)病率逐年升高。迅速降低三酰甘油水平是治療HLP并減少并發(fā)癥及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。目前臨床上主要的治療方法包括肝素/低分子量肝素、胰島素、降脂藥及血液凈化。血漿置換是近年來(lái)在臨床上用以治療HLP的常見方法之一，但血漿置換對(duì)設(shè)備及技術(shù)有較高要求，且醫(yī)療費(fèi)用較高，在許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)無(wú)法開展。本研究旨在比較低分子量肝素鈣聯(lián)合胰島素與雙重血漿置換(PE)在治療高脂血癥性重癥胰腺炎療效上的差別，為高脂血癥性重癥胰腺炎的治療方案選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年4月至2018年4月武漢市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的HLP患者76例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)會(huì)胰腺外科學(xué)組制定的重癥急性胰腺炎臨床診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；②血清三酰甘油(TG)≥11.3 mmol/L，或TG在5.65～11.3 mmol/L之間，但血清呈乳糜狀；③排除其他原因?qū)е碌募毙砸认傺准捌渌鼑?yán)重的慢性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因各種原因自動(dòng)出院者；②存在抗凝治療或血漿置換的禁忌證；③發(fā)病>72 h入住我科且在外院已進(jìn)行其他相關(guān)治療。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組：低分子量肝素鈣聯(lián)合胰島素治療組(觀察組)38例，雙重血漿置換治療組(對(duì)照組)38例。本研究通過(guò)患者或家屬知情同意并獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組患者入選后均給予常規(guī)治療：早期禁食水、胃腸減壓、補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡、抑制胰酶、口服降脂藥物、導(dǎo)泄、芒硝外敷等治療。根據(jù)胃腸功能AGI分級(jí)及CSPEN營(yíng)養(yǎng)指南早期開展?fàn)I養(yǎng)支持治療。觀察組予以低分子量肝素鈣(速碧林)聯(lián)合胰島素治療。低分子量肝素鈣用法為5000 U皮下注射，1次/12 h，胰島素用法為0.1～0.3 U/(kg·h)持續(xù)微量泵泵入，血糖監(jiān)測(cè)1次/4 h，維持血糖在8.3～11.1 mmol/L。對(duì)照組予以血漿置換治療，入組患者予以留置臨時(shí)股靜脈或頸內(nèi)靜脈血液凈化導(dǎo)管，入院48 h內(nèi)每24 h行雙重血漿置換1次，枸櫞酸鈉局部抗凝，血液凈化機(jī)為費(fèi)森尤斯Multifiltrate，血漿分離器Plasmacure PE-08，血漿成分分離器EVAFLUX-2A20，血流速度100～120 mL/min，血漿分離速度25～30 mL/min，棄漿速度5～6 mL/min。治療劑量(PV)=(1-Hct)(b+cW)。其中Hct為紅細(xì)胞壓積；b：女性為864，男性為1530；c：女性為47.2，男性為41；W為體重(kg)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者入院第3天的TG、TNF-α、IL-6水平，比較第7天兩組患者淀粉酶水平、CTSI評(píng)分、MODS評(píng)分及第28天兩組患者M(jìn)ODS評(píng)分。比較兩組患者腹痛緩解時(shí)間、淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間及病死率差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較

觀察組與對(duì)照組病例在性別、年齡、TG、淀粉酶、TNF-α、IL-6、CTSI、APACHEⅡ評(píng)分及BISAP評(píng)分等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 治療前后兩組患者各相關(guān)指標(biāo)水平比較

與治療前比較，對(duì)照組與觀察組的淀粉酶、TG、TNF-α、IL-6、CTSI評(píng)分水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者病例資料的比較Table 1 Comparison of case data between the two

表2 治療前后對(duì)照組與觀察組的淀粉酶、TG、TNF-α、IL-6水平及CTSI評(píng)分比較Table 2 Comparison of amylase，TG，TNF-α，IL-6 and CTSI scores between the control group and the observation group before and after

2.3 治療第3天兩組患者血清TG、TNF-α、IL-6水平比較

觀察組與對(duì)照組比較，第3天兩組患者血清TG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TNF-α與IL-6水平對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 治療第3天兩組患者血清TG、TNF-α、IL-6水平比較Table 3 Comparison of serum TG，TNF-α and IL-6 levels between the two groups on the third day of

2.4 治療第7天兩組患者CTSI評(píng)分、血清淀粉酶水平及第7天和第28天MODS評(píng)分

觀察組與對(duì)照組在治療第7天CTSI評(píng)分和血清淀粉酶水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第7天MODS評(píng)分對(duì)照組較觀察組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第28天MODS評(píng)分兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組患者治療后血清淀粉酶水平、CTSI、MODS評(píng)分比較Table 4 Comparison of serum amylase，CTSI and MODS levels between the two

2.5 兩組患者疾病預(yù)后及病死率比較

觀察組與對(duì)照組患者在病死率及預(yù)后方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 兩組患者腹痛緩解時(shí)間、淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間及病死率比較Table 5 Comparison of abdominal pain relief time，amylase negative time，hospital stay and mortality between the two

3 討論

研究證實(shí)，伴隨人民物質(zhì)生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，HLP近年來(lái)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。Stimac等[1]報(bào)道HLP在急性胰腺炎發(fā)病率中占6%，而在我國(guó)，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院關(guān)于急性胰腺炎的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)HLP患者占12.2%[2]；宣武醫(yī)院曹鋒和李非[3]報(bào)道在他們關(guān)于重癥胰腺炎的研究中HLP占到31.3%。有研究顯示HLP主要與血清三酰甘油升高相關(guān)，而與膽固醇升高無(wú)關(guān)[4]。并且日本有研究顯示，與其它原因?qū)е碌募毙砸认傺紫啾龋琀LP的病情嚴(yán)重程度以及發(fā)生并發(fā)癥的概率更高，且嚴(yán)重的高脂血癥是發(fā)生胰腺炎及導(dǎo)致其復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。但目前HLP的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，存在以下的可能：游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)過(guò)高[1，6]；胰腺的微循環(huán)受損[6]；鈣超載[7]；基因突變[8-9]等。因此可見高三酰甘油是引起HLP的重要原因，而快速地降低三酰甘油水平至5.65 mmol/L以下可以阻止HLP的進(jìn)一步進(jìn)展和復(fù)發(fā)[10]，故降脂治療是HLP治療的一個(gè)重要措施。

目前臨床上降脂治療的常用措施包括藥物和血液凈化兩大類。血液凈化常用于快速降低血脂水平。它包括濾過(guò)、灌流及血漿置換等方式。而血漿置換是近年來(lái)在臨床上用以治療HLP的常見方法之一，它具有降脂快，并可清除炎性因子等優(yōu)勢(shì)，Gubensek等[11]單中心大樣本的關(guān)于血漿置換的臨床研究證實(shí)上述結(jié)論，且血漿置換已獲得美國(guó)血液凈化協(xié)會(huì)Ⅲ類認(rèn)證。但由于設(shè)備及操作復(fù)雜的限制導(dǎo)致一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)無(wú)法開展此項(xiàng)治療。

在HLP藥物治療中低分子量肝素可以通過(guò)以下途徑發(fā)揮作用：①可以增加脂肪酶，促進(jìn)乳糜微粒的水解，降低TG的濃度[12]；②作為抗凝藥物，低分子量肝素可以降低血液的粘滯度、減少微血栓形成從而改善胰腺微循環(huán)；③可以降低因內(nèi)毒素所導(dǎo)致的核因子和促炎因子的表達(dá)，降低炎性介質(zhì)的表達(dá)和合成[13]。而胰島素可以通過(guò)增加脂肪酶mRNA的表達(dá)從而激活脂蛋白脂酶，促進(jìn)乳糜微粒的水解，最終降低TG水平[14]。故臨床上常單獨(dú)使用低分子量肝素和胰島素或兩者聯(lián)合使用用于治療HLP。

本研究比較了低分子量肝素鈣聯(lián)合胰島素和雙重血漿置換治療高脂血癥性重癥胰腺炎的療效差別。我們發(fā)現(xiàn)觀察組在降低三酰甘油和淀粉酶效果方面與對(duì)照組相比較未見明顯差異(均P>0.05)。CTSI評(píng)分在胰腺炎的診斷、嚴(yán)重程度及局部病變的評(píng)估有重要作用，而兩組患者在CTSI評(píng)分方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在病死率、第28天MODS評(píng)分方面，觀察組與對(duì)照組亦未見明顯差異(均P>0.05)。但對(duì)照組的TNF-α、IL-6水平及第7天的MODS評(píng)分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。由此可見在降低三酰甘油水平、改善胰腺功能以及病死率上，低分子量肝素鈣聯(lián)合胰島素治療HLP與血漿置換具有同樣的有效性，但雙重血漿置換在清除炎性因子和早期臟器功能保護(hù)方面更有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，低分子量肝素鈣聯(lián)合胰島素可以快速降低TG水平，在胰腺功能保護(hù)及減少胰腺壞死方面具有不弱于血漿置換的效果。但血漿置換對(duì)于炎性反應(yīng)的控制具有一定優(yōu)勢(shì)，可是由于雙重血漿置換存在一定的設(shè)備及技術(shù)要求，且醫(yī)療費(fèi)用高，因此對(duì)于難以進(jìn)行血漿置換的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，使用低分子量肝素鈣聯(lián)合胰島素治療HLP可作為一個(gè)不錯(cuò)的治療選擇，值得在條件有限的醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣。由于本研究納入的樣本量較小，故此結(jié)論尚需多中心、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。