鐵代謝及其與骨關(guān)節(jié)炎關(guān)系的研究進(jìn)展

郭州 彭雅文 孫凱 林家民 郭嘉超 王根淳 郭風(fēng)勁

鐵是機(jī)體必需的微量元素，是許多重要大分子的組成部分，包括參與能量生產(chǎn)、呼吸、DNA 合成和新陳代謝的大分子。維持適當(dāng)?shù)摹坝坞x鐵”水平是維持體內(nèi)鐵平衡的關(guān)鍵部分，然而過量的“不穩(wěn)定鐵”對細(xì)胞或生物體都有潛在的危害，其具有參與氧化-還原反應(yīng)產(chǎn)生有害自由基的傾向。由于這一雙重性質(zhì)，一系列精密系統(tǒng)嚴(yán)格控制游離鐵的濃度，鐵濃度的擾動(dòng)可能是細(xì)胞損傷和疾病狀態(tài)的原因或結(jié)果。大量研究表明鐵代謝紊亂引起各類組織器官病變，但對關(guān)節(jié)及軟骨細(xì)胞中的鐵代謝研究相對較少，本文總結(jié)了生理及病理狀態(tài)的鐵代謝過程，以及鐵代謝與骨質(zhì)疏松、血友病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis,OA）等關(guān)節(jié)疾病的關(guān)系，并討論鐵超載與OA的相關(guān)性。

一、文獻(xiàn)檢索策略

本文通過中文檢索詞“鐵代謝”“鐵超載”“軟骨”“軟骨細(xì)胞”“骨關(guān)節(jié)炎”以及英文檢索詞“iron metabolism”“iron overload”“cartilage”“chondrocytes”“osteoarthritis”在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science 等平臺進(jìn)行檢索，篩選發(fā)表時(shí)間為近十年內(nèi)，共檢索到文獻(xiàn)1 108篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)53篇，其中中文文獻(xiàn)1篇，英文文獻(xiàn)52篇（圖1）。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：①已正式發(fā)表的期刊文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)內(nèi)容與鐵代謝、鐵超載、軟骨破壞、OA密切相關(guān)；③同類研究中質(zhì)量、證據(jù)等級較高的文獻(xiàn)；④語言為中文或英文的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)為：①文獻(xiàn)質(zhì)量、證據(jù)等級較低的文獻(xiàn)；②學(xué)位論文、會議類文獻(xiàn)；③非中文及英文的文獻(xiàn)；④無法獲得全文的文獻(xiàn)。

二、生理過程中的鐵代謝

（一）鐵的吸收

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 鐵代謝與氧化損傷（繪圖作者：郭州） 血紅素由HCP1攝取，而無機(jī)鐵（Fe3+）通過DCytb1還原成Fe2+后，然后通過DMT1主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腸上皮細(xì)胞。Fe-Tf和TfR復(fù)合物被細(xì)胞內(nèi)吞在內(nèi)切體的酸性pH下，F(xiàn)e3+與Tf分離并通過DMT1從內(nèi)切體輸出，然后Tf-TfR復(fù)合物循環(huán)回到細(xì)胞表面。HFE可以在Fe-Tf結(jié)合區(qū)與TfR相互作用，與Fe-Tf競爭性結(jié)合TfR，從而阻止Fe-Tf的攝取，負(fù)調(diào)控細(xì)胞對Tf結(jié)合鐵的攝取。胱氨酸通過系統(tǒng)Xc-（System Xc-）輸入以合成谷胱甘肽以及谷胱甘肽過氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4, Gpx4）的正常功能是細(xì)胞存活所必需的，Gpx4活性可防止對細(xì)胞致命的脂質(zhì)ROS的積累

鐵是維持生物體生命的重要微量元素，參與氧的運(yùn)輸和儲存及能量代謝，人體所有細(xì)胞都需要鐵來維持正常功能。鐵的正常來源為食物攝入［動(dòng)物（Fe2+）或植物（Fe3+）］以及衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白（Hb）釋放的鐵。膳食鐵有兩種來源，血紅素鐵和非血紅素鐵。血紅素鐵從肉類中獲得，比從谷物和蔬菜中獲得的非血紅素鐵更容易被吸收。在腸內(nèi)，鐵吸收的主要部位十二指腸腸上皮細(xì)胞的刷狀緣，其上大量表達(dá)血紅素載體蛋白1（Heme carrier protein, HCP1），HPC1 介導(dǎo)了腸細(xì)胞對血紅素的吸收（圖2）。HCP1對血紅素的吸收是溫度依賴性的，并且受機(jī)體鐵水平的調(diào)節(jié)，可以飽和［1］。非血紅素鐵的吸收由二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體（divalent metal transporter,DMT1）介導(dǎo)，DMT1是一種金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，具有一系列獨(dú)特的二價(jià)底物，如Fe2+、Cd2+、Pb2+、Zn2+、Mn2+、Cu2+、Co2+等。在正常條件下，DMT1在腸道中的表達(dá)水平較低；然而，飲食缺鐵導(dǎo)致十二指腸腸細(xì)胞DMT1顯著增加［2-3］。DMT1不僅參與了鐵在腸內(nèi)的吸收，而且還參與了Fe-轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin,Tf）通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor,TfR）內(nèi)吞后鐵的釋放過程，DMT1對酸性內(nèi)切體中Tf釋放的鐵向胞質(zhì)中輸出至關(guān)重要（圖2）［4］。值得注意的是，非血紅素鐵主要是不溶性的Fe3+化合物通過DMT1 轉(zhuǎn)運(yùn)前必須還原。此外，在腸區(qū)與DMT1 同時(shí)表達(dá)的鐵還原酶十二指腸細(xì)胞色素B（Duodenal cytochrome B,DCytb）的發(fā)現(xiàn)，對腸道鐵吸收過程提供了一些啟示［5］。DCytb 是抗壞血酸依賴性還原酶，DCytb1 可能參與了腸道中Fe3+的還原，允許它通過DMT1運(yùn)輸［5］。圖2描述了DMT1和DCytb1在小腸腸細(xì)胞中鐵吸收的功能模型。

（二）鐵的入胞

在非睪丸細(xì)胞中，循環(huán)鐵與Tf 結(jié)合，將鐵從網(wǎng)織紅細(xì)胞和肝臟向全身增殖細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，從而控制“不穩(wěn)定鐵”的水平［6］，并在與TfR 結(jié)合后通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)［7］。所以，從這個(gè)意義上可以說Tf 不僅是鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)體，也是游離鐵儲存池，用于在細(xì)胞外隔離鐵，直到需要鐵，然后讓它到達(dá)目標(biāo)組織和細(xì)胞。Tf是一種糖蛋白，由肝細(xì)胞合成并分泌到血漿中［8］。Tf 由包含雙葉的單鏈組成，包括N-和C-葉，每一葉都有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，稱為N1、N2、C1和C2結(jié)構(gòu)域，葉片由鉸鏈連接，鉸鏈形成一個(gè)包含鐵結(jié)合區(qū)的裂口，鐵的結(jié)合和釋放是通過構(gòu)象變化來協(xié)調(diào)的［9］。在酸性pH 下，Tf 每個(gè)葉上兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間發(fā)生54°到63°的旋轉(zhuǎn)，結(jié)合鐵隨即被釋放［10］。人體表達(dá)兩種不同的TfR，TfR1和TfR2。TfR1每個(gè)多肽鏈有三個(gè)主要結(jié)構(gòu)域：蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域、頂端結(jié)構(gòu)域和螺旋結(jié)構(gòu)域［11］，并由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)區(qū)三部分組成，F(xiàn)e-Tf 與TfR1 螺旋結(jié)構(gòu)域結(jié)合，蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域中的殘基也參與了Fe-Tf 結(jié)合［12］。由于Tf 和TfR 在腸上皮細(xì)胞中不存在，Tf 只有在鐵從十二指腸腸上皮細(xì)胞輸出到血液中時(shí)，才在鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。如圖2 所示，一旦Fe-Tf 與TfR1 結(jié)合，刺激TfR 細(xì)胞質(zhì)區(qū)的N-末端酪氨酸產(chǎn)生內(nèi)吞信號，復(fù)合物即以酸性內(nèi)切體形式被內(nèi)吞到細(xì)胞中［13］。有研究發(fā)現(xiàn)了一種內(nèi)切體鐵還原酶前列腺六跨膜上皮抗原(sixtransmembrane epithelial antigen of the prostate 3, Steap3），與TfR1和DMT1存在共定位，協(xié)助鐵的還原與釋放［14］。酸性內(nèi)切體中pH值的變化導(dǎo)致Fe3+與Tf分離，然后在Fe3+被Steap3還原為Fe2+后，由DMT1 將鐵從內(nèi)切體輸出到胞漿中。TfR2主要存在于肝細(xì)胞、十二指腸和小腸的鐵吸收細(xì)胞中，TfR2與TfR1 功能相似，但對Fe-Tf 的親和力低于TfR1［15-17］。TfR1和TfR2 缺陷會產(chǎn)生不同的表型結(jié)果：TfR1 缺陷導(dǎo)致組織鐵水平低，而TfR2缺陷導(dǎo)致血色素沉著癥的發(fā)生［16］。

（三）鐵的出胞

跨膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin,FPN）是迄今為止唯一已知的鐵出胞通道（圖2）。人類的FPN 全長571 個(gè)氨基酸，含有一個(gè)保守的發(fā)夾環(huán)序列，在十二指腸中極化的腸細(xì)胞基底外側(cè)膜、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的胞漿中以及胎盤的合體滋養(yǎng)細(xì)胞的基底膜上大量表達(dá)［5，18］。FPN 也在單核巨噬細(xì)胞中特異表達(dá)，通過吞噬紅細(xì)胞在鐵的再利用中發(fā)揮關(guān)鍵作用［19］。

因?yàn)镕PN將Fe2+運(yùn)輸?shù)窖獫{中，并且鐵必須被氧化以結(jié)合到Tf 中，所以認(rèn)為FPN 與充當(dāng)鐵氧化酶的蛋白質(zhì)協(xié)同作用。在腸道細(xì)胞，F(xiàn)PN和亞鐵氧化酶（Hephaestin,Heph）協(xié)同作用控制鐵流出。Heph是銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin,Cp）的跨膜結(jié)合同源物，主要在腸道絨毛中表達(dá)，而Cp 在膠質(zhì)瘤細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)［20］。FPN 和Heph 共定位于十二指腸和小腸的上皮細(xì)胞的基底外側(cè)膜，描述FPN和Heph在腸源性鐵從腸細(xì)胞輸出到血漿中的功能和關(guān)聯(lián)的模型如圖2所示［21］。Cp是1948年從豬血清中分離出來的一種多銅氧化酶，具有鐵氧化酶活性，并催化Fe2+被氧化為Fe3+［21］（見圖2）。Cp 還可起抗氧化的作用，因?yàn)樗鼘e2+轉(zhuǎn)化為Fe3+，從而通過減少Fenton 反應(yīng)而減少活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）的潛在形成。

鐵代謝在軟骨中同樣具有重要影響，隨著年齡的增長，由于人體缺乏鐵排泄的主要機(jī)制和關(guān)節(jié)軟骨缺乏有效的血液循環(huán)，鐵在軟骨中持續(xù)積累，即可能造成關(guān)節(jié)軟骨的鐵過載環(huán)境［22］。鐵過載可能破壞骨髓微環(huán)境，抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）的增殖潛能，打破BMSCs 的分化平衡，從而損害軟骨的損傷修復(fù)［23］。另外軟骨中的鐵積累將促進(jìn)更多的ROS產(chǎn)生，激活巨噬細(xì)胞并分泌過量的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases,MMPs）和促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡甚至破壞軟骨［23-24］。

三、鐵代謝的異常調(diào)節(jié)

（一）鐵超載

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵超載時(shí)，容易發(fā)生fenton 反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，激發(fā)細(xì)胞鐵死亡途徑，鐵死亡屬于一種調(diào)節(jié)性非凋亡細(xì)胞死亡途徑［25］。不同于凋亡、典型的壞死、自噬和其他形式的細(xì)胞死亡，鐵死亡是一種依賴于鐵和ROS的細(xì)胞死亡形式，由細(xì)胞谷胱甘肽（GSH）依賴的抗氧化防御系統(tǒng)失活而觸發(fā)，并以脂質(zhì)過氧化為特征，最終導(dǎo)致毒性脂質(zhì)ROS（L-ROS）積累而促進(jìn)細(xì)胞死亡［26-27］（圖2）。游離鐵從一開始就參與了鐵死亡的過程，鐵螯合劑、去鐵胺可以抑制擦除素（Erastin）誘導(dǎo)的細(xì)胞致死性［26］。過量的脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致鐵死亡，細(xì)胞中游離鐵的補(bǔ)充和還原性谷胱甘肽的耗盡分別加重了這一表型。此外，含有花生四烯?；湍I上腺素?；倪^氧化磷脂已被證明是鐵死亡過程的直接執(zhí)行者。半胱氨酸耗盡可誘導(dǎo)鐵蛋白的降解，鐵蛋白將通過核受體輔激活蛋白4（nuclear receptor coactivator 4, NCOA4）介導(dǎo)的自噬途徑釋放Fe3+［28］。因此，鐵的可用性、ROS的產(chǎn)生、谷氨酸過量和半胱氨酸缺乏的協(xié)調(diào)同步導(dǎo)致鐵死亡［29］。鐵如何調(diào)節(jié)鐵死亡信號通路中的上游或下游信號分子，及其在調(diào)節(jié)各種鐵死亡誘導(dǎo)化合物和鐵死亡信號通路中的作用仍有待明確闡明。

全身性鐵超載中，原發(fā)性鐵超載疾病通常是遺傳性血色素沉著癥的先導(dǎo)病例［30］，繼發(fā)性鐵超載通常是由于體內(nèi)引入過多的鐵，例如鐵負(fù)荷性貧血（地中海貧血、先天性促紅細(xì)胞生成性貧血、鐵母細(xì)胞性貧血、骨髓增生異常綜合征等），以及輸血或其他繼發(fā)性鐵超載［31-32］。在這些疾病中，循環(huán)中的鐵超過轉(zhuǎn)鐵蛋白的緩沖能力，導(dǎo)致在肝臟、心臟和內(nèi)分泌腺中吸收高活性形式的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（non-transferrin bound iron,NTBI），過量的鐵導(dǎo)致組織氧化損傷和器官功能障礙，導(dǎo)致肝硬化、心肌病、糖尿病和其他內(nèi)分泌疾病。

遺傳性血色素沉著癥是由于編碼鐵調(diào)素（Hepcidin）本身的基因（HAMP）突變或Hepcidin表達(dá)的主要誘導(dǎo)者的基因突變，如血色素沉著癥蛋白（hemochromatosis protein, HFE），TFR2，或血幼素（hemochromatosis protein 2, HFE2，也稱為HJV）［33］。這導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)牡虷epcidin水平，不受調(diào)節(jié)的FPN活性，以及無法抑制飲食中鐵的吸收和巨噬細(xì)胞的鐵釋放，導(dǎo)致鐵在各組織中積累。鐵負(fù)荷性貧血是以無效的紅細(xì)胞生成為特征的疾病，造成Hepcidin 抑制，繼而引起膳食中鐵的高吸收和繼發(fā)性鐵超載［31］。一個(gè)典型的例子是β-地中海貧血，其中β-珠蛋白合成的異常導(dǎo)致成熟紅細(xì)胞的毒性和凋亡，導(dǎo)致貧血。這刺激了促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生和未成熟紅系前體的擴(kuò)張，但紅細(xì)胞生成仍然無效，貧血持續(xù)存在。擴(kuò)大的紅系前體群體分泌過量的紅系調(diào)節(jié)因子，通常抑制Hepcidin以增加用于紅細(xì)胞生產(chǎn)的鐵的可用性，從而導(dǎo)致過量的鐵吸收和鐵超載。

（二）鐵缺乏

鐵缺乏癥是指在明顯缺鐵性貧血之前的持續(xù)而無進(jìn)展的鐵儲存減少。最廣為人知的缺鐵臨床表現(xiàn)是貧血，缺鐵性貧血是一種更嚴(yán)重的情況，低水平的鐵與貧血和小細(xì)胞低色素紅細(xì)胞的存在有關(guān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，貧血影響著世界上近四分之一的人口，其中50%的病例可歸因于缺鐵［34］。缺鐵性貧血的主要健康后果包括增加孕產(chǎn)婦和兒童死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，損害兒童的認(rèn)知和身體發(fā)育，降低成年人的體能和工作效率，以及老年人的認(rèn)知下降。

慢性病貧血或炎癥性貧血以循環(huán)鐵水平降低為特征，盡管體內(nèi)鐵總量充足或更高，但限制了紅細(xì)胞生成，這與許多慢性疾病相關(guān)，包括自身免疫性疾病、惡性腫瘤和慢性腎臟?。?5］。在這些疾病中，炎癥細(xì)胞因子如IL-6 可以通過激活JAK/STAT3途徑以誘導(dǎo)Hepcidin的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)FPN的表達(dá)或與Fe3+競爭性結(jié)合FPN，抑制膳食鐵吸收和巨噬細(xì)胞鐵循環(huán)［36］。

四、骨與軟骨的鐵代謝及其與軟骨破壞的關(guān)系

越來越多的相關(guān)研究表明，許多骨軟骨疾病與異常鐵代謝密切相關(guān)。在衰老過程中，由于人體中缺乏鐵排泄的主要機(jī)制，鐵在各組織器官中積累。通過血清鐵蛋白（SF）濃度估計(jì)的機(jī)體儲存鐵在女性更年期和男性青春期后迅速增加，年齡相關(guān)的鐵積累已被證實(shí)是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一種新的致病因素［37］。鐵也參與了以鐵超載為特征的疾病中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展，例如遺傳性血色素沉著癥和β-地中海貧血等［38］。鐵超載可以通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生過量的ROS，打破細(xì)胞中的抗氧化和促氧化劑平衡，導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，抑制成骨細(xì)胞的成骨分化［39］。此外，鐵還可以促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和骨吸收，嚴(yán)重?fù)p害了小鼠的骨髓微環(huán)境，擾亂了BMSCs的增殖潛能和分化平衡［40］。BMSCs是位于骨髓腔內(nèi)的成體干細(xì)胞。它們具有自我更新和多分化的能力，在身體的發(fā)育、衰退和疾病中起著至關(guān)重要的作用。在不同誘導(dǎo)因素的影響下，BMSCs 可以分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等。此外，它們在骨和軟骨的發(fā)展和重建、損傷修復(fù)和組織再生方面具有重要的潛力。因此，BMSCs 與OA 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［41］。此外，已有結(jié)果表明，鐵過載產(chǎn)生ROS，阻斷PI3K/AKT 和JAK/STAT3 信號通路，激活p38-MAPK通路，繼而誘導(dǎo)成骨細(xì)胞系MC3T3-E1細(xì)胞G1期阻滯和自噬，干擾骨形成及骨與軟骨的正常發(fā)育［42］。

鐵在誘導(dǎo)幾種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)中也發(fā)揮關(guān)鍵作用，關(guān)節(jié)內(nèi)促炎性細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子維持著動(dòng)態(tài)平衡，共同維護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的生理代謝。促炎性細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)失衡即引起關(guān)節(jié)軟骨的代謝異常，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變形、丟失及再生異常，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞。促炎性細(xì)胞因子也稱前炎性細(xì)胞因子，是一類內(nèi)源性多肽，主要由免疫系統(tǒng)細(xì)胞生成，具有多種強(qiáng)大的生物學(xué)效應(yīng)，可介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的OA促炎性細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-15、IL-17 及IL-18 等［43］。這些炎癥因子將促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡，破環(huán)軟骨外基質(zhì)（ECM），加速OA中軟骨的退行性病理改變（圖3）［24］。并且鐵通過參與調(diào)控c-myc 和mdm2 等關(guān)鍵基因的表達(dá)而參與滑膜血管翳生長的啟動(dòng)，這些基因負(fù)責(zé)滑膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管性滑膜炎的發(fā)生發(fā)展［44］。

血友病關(guān)節(jié)損傷是一種典型的鐵超載導(dǎo)致的關(guān)節(jié)病變。同一關(guān)節(jié)（靶關(guān)節(jié)）反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)進(jìn)行性損害和血友病關(guān)節(jié)病的發(fā)展，導(dǎo)致疼痛、畸形和殘疾。血友病關(guān)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制是多因素的，包括退行性軟骨介導(dǎo)的和炎性滑膜介導(dǎo)的病理過程，這一概念類似于OA 中發(fā)現(xiàn)的退行性關(guān)節(jié)損傷以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的炎癥過程。這些過程最終導(dǎo)致纖維化和關(guān)節(jié)破壞。關(guān)節(jié)內(nèi)出血可能首先影響正常的無血管關(guān)節(jié)軟骨，因?yàn)殍F催化的活性氧中間體（ROI）誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，對骨轉(zhuǎn)換的兩個(gè)生物標(biāo)志物-軟骨低聚基質(zhì)蛋白（一種組織特異性非膠原基質(zhì)蛋白）和Ⅱ型膠原的分析證實(shí)，關(guān)節(jié)軟骨是血源性關(guān)節(jié)病發(fā)展的早期目標(biāo)［38，45-46］。當(dāng)關(guān)節(jié)出血復(fù)發(fā)或嚴(yán)重時(shí)，大量含鐵血黃素（一種鐵儲存復(fù)合物）沉積到滑膜中，超過了滑膜將其吸收分解并轉(zhuǎn)移到全身循環(huán)的能力。隨著鐵的積累，將介導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥，滑膜的正常生理代謝特性發(fā)生改變，含鐵血黃素的滑膜產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，從而產(chǎn)生關(guān)節(jié)內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴，誘導(dǎo)慢性滑膜炎的增殖性疾病發(fā)生，細(xì)胞因子將增加單核細(xì)胞對轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵和非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取，并增加滑膜成纖維細(xì)胞對轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵的攝取［47］，這種增加的鐵攝取加速了出血-滑膜炎-出血的惡性循環(huán)。然后增殖性滑膜炎擴(kuò)展到關(guān)節(jié)軟骨表面，軟骨基質(zhì)被從肥大的滑膜、軟骨細(xì)胞和血管內(nèi)組織釋放的結(jié)締組織蛋白酶降解，最終導(dǎo)致破壞性關(guān)節(jié)?。?8］。

圖3 血友病病人血液引起關(guān)節(jié)損傷機(jī)制的示意圖（繪圖作者：郭州） 鐵（Fe2+）與過氧化氫（H2O2）的相互作用、巨噬細(xì)胞（Mo/Mφ）的激活、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和促炎細(xì)胞因子的作用是關(guān)節(jié)軟骨破壞和滑膜炎癥過程中的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)

OA也被稱為退行性關(guān)節(jié)疾病，常發(fā)生于中老年人，通常包括關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性丟失，并伴有關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，軟骨下骨的重塑和硬化，軟骨下骨囊腫和邊緣骨贅的形成。病理上，該病的特征是裂隙或局灶性糜爛性軟骨損傷，軟骨丟失和破壞。雖然OA 被認(rèn)為是一種非炎癥性關(guān)節(jié)炎，但對其機(jī)制仍知之甚少。一些研究報(bào)告說，與其他年齡段相比，老年人中高鐵儲存的發(fā)生率更高，這一轉(zhuǎn)變在老年女性中比在男性中更為明顯，一定程度上是由于她們的生殖功能停止（沒有與月經(jīng)或懷孕相關(guān)的鐵損失）［49］。目前，已有研究證實(shí)OA病人滑液鐵濃度明顯高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人和健康人（P＜0.05）［50］。并且發(fā)現(xiàn)在HFE基因敲除的遺傳性血色素沉著癥小鼠模型中，鐵超載與其骨關(guān)節(jié)炎的加速進(jìn)展有關(guān)［51］。骨關(guān)節(jié)炎是HFE型血色素沉著癥病人最常見的并發(fā)癥之一，但其發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制仍不完全清楚。從新生HFE 基因敲除小鼠分離的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞原代培養(yǎng)對高鐵濃度的反應(yīng)的證據(jù)表明，C57BL/6野生型小鼠和HFE基因敲除小鼠來源的軟骨細(xì)胞在暴露于50 μM鐵時(shí)，都會發(fā)展出OA相關(guān)表型的特征，如金屬蛋白酶表達(dá)增加，細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生減少，以及軟骨蛋白聚糖表達(dá)水平降低［52］。此外，HFE基因敲除小鼠軟骨細(xì)胞中鐵代謝標(biāo)志物和MMP3的表達(dá)也增加，表明細(xì)胞內(nèi)鐵蓄積的易感性增加?？偠灾邼舛鹊蔫F會損害軟骨細(xì)胞的新陳代謝，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞建立與OA 相關(guān)的表型［22］。鐵超載促進(jìn)了軟骨細(xì)胞的抗氧化反應(yīng)，在關(guān)節(jié)損傷和/或創(chuàng)傷時(shí)，表現(xiàn)出全身鐵超載的病人可能會出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨退化，伴隨著OA的進(jìn)展［53］。

因此可以推測鐵超載直接或間接地參與OA的關(guān)節(jié)軟骨破壞、滑膜破壞和軟骨下骨硬化的病理變化過程。

五、總結(jié)

綜上所述，鐵代謝參與全身各個(gè)組織器官的生理代謝或病理生理過程，其調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，涉及轉(zhuǎn)錄、翻譯及蛋白質(zhì)間相互作用多個(gè)水平的調(diào)節(jié)，并且需要依賴于肝臟、小腸、血液循環(huán)等多系統(tǒng)的協(xié)同作用。鐵代謝異常可作為疾病的原因或結(jié)果見于各系統(tǒng)或全身性的代謝疾病、老年性疾病、慢性炎癥、腫瘤等各類常見疾病。在骨關(guān)節(jié)疾病中，鐵超載可以參與炎癥反應(yīng)、擾亂BMSCs 的增殖潛能和分化平衡、損害軟骨細(xì)胞的新陳代謝、激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞的凋亡、ECM的降解等，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，軟骨破壞等病理改變。關(guān)于鐵代謝與OA 發(fā)展過程的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未進(jìn)行明確闡述。但隨著年齡的增長，由于人體缺乏鐵排泄的主要機(jī)制和關(guān)節(jié)軟骨缺乏有效的血液循環(huán)，鐵在軟骨中持續(xù)積累。我們可以推測中老年OA病人的退行性軟骨改變與關(guān)節(jié)中鐵超載引起的軟骨破壞相關(guān)。由于鐵代謝分子機(jī)制的復(fù)雜性，目前人們對鐵超載引起骨軟骨損傷的相關(guān)作用機(jī)制及信號分子的研究仍相對缺乏，需要進(jìn)一步的研究來闡明關(guān)節(jié)損傷的確切機(jī)制，為開發(fā)新的策略來預(yù)防或扭轉(zhuǎn)鐵過載相關(guān)軟骨破壞和OA提供新思路。